Warum sind menschliche Organe asymmetrisch? Zellchiralität könnte die Antwort liefern

Warum sehen wir auf beiden Seiten fast symmetrisch aus, unsere Organe sind jedoch nicht symmetrisch?

Von Catherine Offord

Zusammenstellung | Provinz Ji

Plötzliche Umkehr: Zufälliger Einstieg in die Zellchiralitätsforschung

Die Uhr geht auf einen Tag im Jahr 2009 zurück. Der Wissenschaftler Leo Wan verwendet ein Mikroskop, um seine kultivierten Mauszellen zu beobachten. Während er dies beobachtete, stellte er fest, dass mit diesen Mauszellen etwas nicht stimmte, als ob sie sich „verdrehten“. Der Name dieser Zellen ist Myoblasten. Sie können, wie der Name schon sagt, Muskeln aufbauen und sind die Vorläufer der Muskelzellen. Hunderte seiner kultivierten muskelbildenden Zellen wuchsen auf einem Mikrochip. Beim Aufbringen der Zellen auf den Chip verwendet Wan Qun eine Mikrostrukturierungstechnik: Mit dieser Technik behandelte Zellen haften an der Kulturoberfläche und wachsen nach einem sehr regelmäßigen Muster oder Design, das die Forscher im Voraus entworfen haben. (Anmerkung des Übersetzers: Mit dieser Technologie können wichtige physiologische Prozesse wie die Kontrolle der Zellmorphologie und das Migrationsverhalten erforscht werden.)

Abbildung 1. Tumorzellen wachsen in linearen Bereichen unterschiedlicher Breite | Quelle
https://www.4dcell.com/cell-culture-systems/micropatterns/

Während seiner Postdoc-Forschung an der Columbia University konzentrierte Wan Qun einen Teil seiner Energie auf die Perfektionierung dieser Technologie. Er hatte erwartet, dass sich die langen, schmalen Zellen entlang der Längsseiten des Chips anordnen würden. Er erklärte der Zeitschrift „The Scientist“ jedoch, dass es aussehe, als würden die Zellen leicht nach links gezogen.

Nach Wan Quns Erinnerung dachte er zunächst, es sei bloß ein Zufall. Danach trat das Phänomen jedoch immer wieder auf und die Zellen neigten sich fast immer in die gleiche Richtung. Nach einer Diskussion mit seiner Mentorin, der Bioingenieursexpertin Gordana Vunjak-Novakovic, beschlossen sie einstimmig, die Richtung seiner Forschung zu ändern und sich auf das besondere Phänomen zu konzentrieren, das er beobachtet hatte.

Wan Qun pflanzte Myoblasten auf zwei Arten von Chips – einen rechteckigen Chip und einen ringförmigen Chip – und maß die Neigungs- und Verdrehungsdaten der Zellen auf den beiden Chips. Wenn Zellen auf einem ringförmigen Chip gezüchtet werden, wachsen sie weiter in Richtung des Kreises. Er spekulierte, dass er möglicherweise eine Art intrinsische Tendenz der Zellen entdeckt habe, die dazu führe, dass sie sich in eine bestimmte Richtung statt in eine andere ausrichten. Obwohl die Zellen gelegentlich nach rechts (also im Uhrzeigersinn) abwichen oder keine erkennbare Tendenz aufwiesen, wichen sie in über 80 % der Fälle nach links (also gegen den Uhrzeigersinn) ab.

Abbildung 2. Zell-„Donut“: Muskelzellen von Mäusen bilden ein Ringmuster, das eine gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Chiralität zeigt (Foto bereitgestellt von Wan Qun)

Als er weitere Untersuchungen durchführte und feststellte, dass diese intrinsische Tendenz von Zelle zu Zelle unterschiedlich zu sein schien, „einige Zellen drehten sich im Uhrzeigersinn und andere gegen den Uhrzeigersinn“, wurde er sich seiner Vermutung sicherer. Beispielsweise sind menschliche Muskelzellen, wie auch Myoblasten von Mäusen, gegen den Uhrzeigersinn geneigt. Sein Team berichtete über dieses Phänomen in einem Artikel, der 2011 in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlicht wurde [1]. In diesem Artikel wurde auch erwähnt, dass viele Zellen, darunter Haut-, Herz- und Knochenzellen, dazu neigen, sich im Uhrzeigersinn auszurichten. Eine Ausnahme bilden Hautkrebszellen, die dazu neigen, sich gegen den Uhrzeigersinn auszurichten, also genau das Gegenteil von normalen Hautzellen, die noch nicht krebsartig geworden sind. Wan Qun forscht derzeit am Rensselaer Polytechnic Institute in New York. Für ihn war diese Entdeckung damals eine Einführung in ein weniger bekanntes Gebiet der Tierbiologie: die Zellchiralität. Dies ist ein wenig verstandenes Phänomen. In den letzten Jahrzehnten haben nur eine Handvoll Forscher dieses Phänomen in verschiedenen Zellen dokumentiert.

Chiralität – ein weit verbreitetes Phänomen, dessen Ursache unbekannt ist

Im weiteren Sinne ist Chiralität eine Eigenschaft eines Objekts, das im Raum asymmetrisch ist. Wenn ein Objekt unabhängig von der Drehung nicht vollständig mit seinem Spiegelbild überlagert oder überlappt werden kann, sprechen wir von Chiralität des Objekts. Nach dieser Ansicht können asymmetrische Objekte als rechtshändig oder linkshändig klassifiziert werden, was einer Drehung im bzw. gegen den Uhrzeigersinn entspricht. Obwohl Chiralität manchmal schwer klar zu beschreiben ist, ist diese Eigenschaft in der Biologie äußerst verbreitet – Chiralität kann in allem vorkommen, vom Molekül bis zum ganzen Organismus. Beispielsweise haben die von Biopolymeren wie der DNA gebildeten Helices von Natur aus eine chirale Struktur (Anmerkung des Übersetzers: DNA-Helices sind hauptsächlich rechtsgängige Helices). Aminosäuren können bei der Bildung komplexer dreidimensionaler Strukturen auch linkshändig sein. Forscher wissen heute, dass die Chiralität eines Moleküls eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung seiner Funktion spielt. Darüber hinaus sind Organismen bei der Wahl chiraler Formen sehr wählerisch: Obwohl linkshändige und rechtshändige Formen vieler Moleküle gleichzeitig existieren können, wählen fast alle Organismen ausnahmslos linkshändige Aminosäuren und rechtshändige Zucker in ihren Synthese- und Stoffwechselprozessen.

Abbildung 3. Links: Schematische Darstellung chiraler und achiraler Objekte (modifiziert anhand der Abbildungen im Onlinekurs der Khan Academy). Rechts: Schematische Darstellung der Chiralität der DNA-Doppelhelix.

Chiralität ist auch auf makroskopischer Ebene üblich. Sogar Organismen, die äußerlich symmetrisch erscheinen, weisen Chiralität in ihren Körperebenen auf. Nehmen wir zum Beispiel den Menschen. Von Kopf bis Fuß und von hinten nach vorne sind die beiden Körperachsen offensichtlich asymmetrisch. Und auch auf der dritten Körperachse, also von links nach rechts, ist der menschliche Körper asymmetrisch. Während der normalen menschlichen Entwicklung befinden sich die meisten wichtigen Organe schließlich auf einer Seite der Mittelachse des Körpers – die Leber beispielsweise befindet sich auf der rechten Seite, der Magen immer auf der linken Seite und das Herz etwas weiter links. Auch bei den Organen selbst zeigt sich Chiralität: Das Herz ist beispielsweise links und rechts strukturell asymmetrisch und auch um die beiden anderen Körperachsen asymmetrisch. Wenn diese asymmetrischen Muster während der menschlichen Entwicklung aus dem Gleichgewicht geraten, können sie zu Anomalien der Links-Rechts-Symmetrie führen.

Beispielsweise ist bei manchen Menschen die Position der inneren Organe links und rechts genau entgegengesetzt zu der von normalen Menschen. Organe, die sich normalerweise auf der rechten Seite befinden, erscheinen auf der linken Seite und umgekehrt. Wenn sich alle Organe auf der gegenüberliegenden Seite ihrer normalen Position befinden, nennen wir dieses Phänomen Situs inversus totalis (Abbildung 4). Die Wahrscheinlichkeit, dass dies in der Bevölkerung passiert, liegt bei etwa eins zu zehntausend. Da sich die relative Positionsbeziehung zwischen den Organen nicht geändert hat, ist diese Situation nicht unbedingt schädlich für den Körper. Wenn jedoch nur bestimmte Organe fehlplatziert sind, wie etwa bei einer Levokardie (alle Organe außer dem Herzen sind auf der gegenüberliegenden Seite fehlplatziert), einer Dextrokardie (nur das Herz befindet sich auf der gegenüberliegenden Seite) oder einem Situs ambiguus (eine Mischung aus fehlplatzierten und nicht fehlplatzierten Organen), treten bei dem Patienten häufig medizinische Symptome wie eine Herzerkrankung auf, weil das fehlplatzierte Organ nicht richtig mit den anderen Organen zusammenarbeiten kann.

Abbildung 4. Normale Organe (links) und Situs inversus (rechts) | Von der Quelle modifiziert:
https://www.istockphoto.com/vector/human-internal-organs-system-people-body-internal-organs-illustration-anatomy-organ-gm1329503303-413211534

Ähnliche asymmetrische Entwicklungsstörungen kommen auch im Tierreich vor. So haben Forscher der Universität Nottingham in den vergangenen Jahren beispielsweise die Richtung der Spiralen im Gehäuse der Großen Schlammschnecke (Lymnaea stagnalis) verfolgt. Sie fanden heraus, dass die Spiralen in den Schalen dieser Schnecke zwar meistens rechtsgängig sind, es aber auch einige linksgängige Spiralen gibt. Derzeit untersuchen sie die genetischen Grundlagen dieses Phänomens[2].

Michael Levin von der Tufts University war Herausgeber von Wans Artikel aus dem Jahr 2011. Levin erwähnte, dass die Entstehung von Asymmetrie auf Körperebene ein seit langem bestehendes Rätsel im Bereich der Tierentwicklung sei, wobei die Links-Rechts-Körperachse am schwierigsten zu verstehen und zu untersuchen sei. Die Auf-Ab- und Vorne-Hinten-Achsen haben klare praktische Bedeutungen, beispielsweise folgen sie der Schwerkraft oder zeigen die Bewegungs- und Migrationsrichtung von Tieren oder polarisierten Zellen an. aber die Links-Rechts-Achse hat im Vergleich dazu keine offensichtliche Bedeutung. „Wenn Sie versuchen würden, es einem Außerirdischen zu erklären und sagen würden: ‚Also, meine linke Hand …‘, dann stellt sich die Frage: Was bedeutet ‚links‘? Das ist eine wirklich schwer zu beantwortende Frage“, sagte Levin.

Einzelne Zellen weisen zudem Chiralität auf: Zusätzlich zu den Oben-Unten- und Vorne-Hinten-Asymmetrien sind die Zellen auch entlang der Links-Rechts-Achse asymmetrisch. Für Wan Qun und andere ist die Chiralität auf der Ebene einzelner Zellen ein wichtiger Teil der Entschlüsselung des Rätsels der Asymmetrie tierischer Körper. Heute ist das Phänomen der Einzelzell-Chiralität weitgehend geklärt. Beispielsweise neigt ein bekanntes Wimpertierchen, Paramecium, dazu, sich beim Schwimmen nach links zu drehen. und Neutrophile, eine Zelllinie, die zur Untersuchung der Migration von Immunzellen verwendet wird, zeigen ebenfalls eine nach links gerichtete Bewegungstendenz. Wan Qun glaubt, dass „es eine gewisse Gemeinsamkeit zwischen Zellen mit chiraler Präferenz gibt.“ Er und seine Kollegen, darunter Levin, glauben, dass dieses Phänomen einen mechanistischen Zusammenhang zwischen molekularer Asymmetrie und Organ- oder Gewebeasymmetrie aufdeckt, der zuvor möglicherweise übersehen wurde.

„Für mich war es ein natürlicher Übergang von der Erforschung des lateralisierten Verhaltens großer Organismen, wie etwa der Rechtshändigkeit beim Menschen, zur Erforschung des lateralisierten Verhaltens einzelner Zellen.“ Seit den 1990er Jahren beschäftigt sich Levin mit Hypothesen zur Zellchiralität und Körperasymmetrie. Seine Ideen widersprechen oft dem bestehenden „wissenschaftlichen Konsens“ auf dem Gebiet der Entwicklungsbiologie. Er glaubt jedoch, dass Zellchiralität und Körperasymmetrie dasselbe sind, nur dass sie auf unterschiedlichen Ebenen auftreten.

Debatte: Mehrere Forschungsgruppen erforschen den Mechanismus der Zellchiralität

Nicht lange nachdem Wan Qun mit der Untersuchung linksgerichteter Zellen begonnen hatte, begann Postdoktorand Yee Han Tee auf der anderen Seite der Welt, im Labor von Alexander Bershadsky am Institut für Mechanobiologie der National University of Singapore, eine andere mikroskopische Mustertechnik anzuwenden, um zu untersuchen, wie Zellen ihre inneren Strukturen bilden. Die von ihr untersuchte innere Struktur wird als Mikrofilament-Zytoskelett bezeichnet und ist ein wichtiges Medium für Zellwachstum, Bewegung und intrazellulären Transport. Tee verteilte einzelne Fibroblasten auf mikroskopisch kleinen „Inseln“ aus klebrigem Material, wodurch die länglichen Zellen „gezwungen“ wurden, eine runde Form anzunehmen. In den nächsten Stunden zeichnete sie mithilfe eines Mikroskops den Prozess der Zytoskelettbildung in jeder Zelle auf. „Tee kam eines Tages zu mir und erzählte mir, dass sich diese Zellen sehr interessant verhielten – genauer gesagt, sie drehten sich im Inneren“, erinnert sich Alexander Bershadsky.

Mithilfe einer Fluoreszenzmarkierungstechnologie verfolgten sie die Bewegung einzelner Mikrofilamente und stellten fest, dass zwei Fasergruppen innerhalb der Zelle offenbar ein gegen den Uhrzeigersinn verlaufendes Wirbelbewegungsmuster aufwiesen[3]. Der erste Typ, sogenannte Radialfasern, wachsen vom Rand der Zelle nach innen zur Zellmitte und bilden ein Muster, das den Speichen eines Fahrradrads ähnelt. Der andere Typ sind Querfasern, die an mehreren Punkten mit Radialfasern verbunden sind und nach und nach konzentrische Kreise bilden, während sich letztere zum Zentrum der Zelle bewegen. Die Fasern waren zunächst in einem regelmäßigen, radialsymmetrischen Muster angeordnet, doch bereits drei Stunden nach dem Ablegen der Zellen begannen sich die „Speichen“ zu neigen, wodurch die gesamte Struktur begann, um das Zentrum der Zelle zu wirbeln. Nach etwa 11 Stunden hörten die Fasern schließlich auf zu wirbeln und streckten sich aus, sodass sie mehr oder weniger parallel zum Durchmesser der Zelle schienen.

Abbildung 5. Rotationsphänomen während der Zytoskelettbildung. Eine Möglichkeit, wie Chiralität innerhalb von Zellen hergestellt wird, ist die spontane Organisation der Mikrofilamente, aus denen das Zytoskelett besteht. In den ersten Stunden der Bildung des Zytoskeletts bildeten diese beiden Fasertypen ein radialsymmetrisches Muster (Abbildung 5, links). Nach drei Stunden begannen sich die radialen Fasern jedoch zu neigen, wodurch die transversalen Fasern aus der Bahn gerissen wurden und ein Wirbelmuster entstand (Abbildung 5, Mitte). Nach etwa 11 Stunden zerfiel das Wirbelmuster in ein lineares Muster und die Fasern ordneten sich entlang der Hauptachse der Zelle an (Abbildung 5 rechts).

ILLUSTRATION VON © SCOTT LEIGHTON; DATEN AUS NAT CELL BIOL, 17:445–57, 2015.

Obwohl die Entdeckung, dass das Zytoskelett Chiralität besitzt, nicht neu ist, lieferten Bershadsky, Tee et al. in ihrer Forschungsarbeit aus dem Jahr 2015 [3] erste visuelle Beweise dafür, dass Moleküle innerhalb von Zellen spontan Chiralität bilden, und zwar mit experimentellen Mitteln. Zudem nutzten sie Computersimulationen, um das Wirbelmuster des Zytoskeletts nachzubilden. Um den Mechanismus weiter zu erforschen, verwendeten sie auch niedermolekulare Arzneimittel, um Mikrofilament-assoziierte Proteine ​​zu hemmen. Dabei stellten sie fest, dass die medikamentöse Behandlung dazu führte, dass das Zytoskelett seine ursprüngliche chirale Ausrichtung verlor und sich sogar in die entgegengesetzte Richtung zu wirbeln begann. Auch andere Forschungsgruppen untersuchen diesen Mechanismus. Vor einigen Jahren berichteten Wissenschaftler aus Japan, die Zebrafisch-Melanozyten untersuchten, dass Inhibitoren der Mikrofilament-Assemblierung die Tendenz der Zellen blockieren könnten, sich unter Kulturbedingungen gegen den Uhrzeigersinn zu drehen[4].

Abbildung 6 Zwei Zustände des Zytoskelettwirbels – gegen den Uhrzeigersinn (links) und im Uhrzeigersinn (rechts). Aus Referenz [3]

Mikrofilamente selbst sind chirale Moleküle, die rechtsgängige Helices bilden. Bershadsky, Levin und andere vermuteten daher, dass die molekulare Struktur der Mikrofilamente eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Zellasymmetrie spielt. „Unserer Ansicht nach ist es das Mikrofilament und seine helikale Asymmetrie, die die Chiralität erzeugt“, sagte Bershadsky. Er fügte hinzu, dass noch unklar sei, wie dieser Mechanismus funktioniere, es aber möglich sei, dass die Molekularstruktur des Mikrofilaments beeinflusse, wie das Mikrofilament auf mechanische Kräfte reagiere und wie es mit anderen Proteinen in der Zelle interagiere.

Tatsächlich sind Mikrofilamente nicht die einzigen Bestandteile des Zytoskeletts; Mikrotubuli sind auch Teil des Zytoskeletts. Einige Labore untersuchen auch die Rolle der Mikrotubuli. Mikrotubuli sind steifer und dicker als Mikrofilamente und spielen eine größere Rolle bei bestimmten intrazellulären Prozessen wie dem Vesikeltransport. In einer frühen Studie zur zellulären Chiralität behandelten Forscher Neutrophile mit Medikamenten, die die Mikrotubuli-Montage stören, und stellten fest, dass diese Zellen zwar noch wandern konnten, aber kein nach links gerichtetes Bewegungsmuster mehr aufwiesen[5]. Einige Jahre später entdeckten Levin und seine Kollegen ein ähnliches Phänomen: Als sie Tubulin (das Protein, aus dem Mikrotubuli bestehen) in neutrophilenähnlichen Zellen ausschalteten, verschwand die Asymmetrie der Zellen vollständig.

Allerdings sind sich einige Forscher über die Bedeutung von Mikrofilamenten und Mikrotubuli für die Herstellung der Zellchiralität nicht einig. Bershadsky erwähnte, dass sie im Experiment tatsächlich beobachtet hätten, wie Mikrotubuli entlang der Mikrofilamente wirbelten, dass die Zerstörung der Mikrotubuli-Funktion den Wirbelprozess jedoch weder blockierte noch die Richtung des Wirbelns beeinflusste. Die japanische Forschergruppe, die Melanozyten untersucht, erwähnte außerdem, dass Mikrotubuli-Inhibitoren die Zellrotation tatsächlich verstärken würden. Neben Mikrotubuli untersucht Levins Forschungsgruppe auch Mikrofilament-assoziierte Proteine. Er glaubt, dass sowohl Mikrofilamente als auch Mikrotubuli an der Etablierung der Zellchiralität beteiligt sein könnten. „Für beides gibt es solide Belege, es besteht also keine Notwendigkeit, sich für das eine oder das andere zu entscheiden.“

Um besser zu verstehen, wie verschiedene Faktoren die Chiralität auf der Makroebene in Organismen beeinflussen, haben Forscher versucht, die zelluläre Chiralität in experimentellen Umgebungen zu beobachten, die die natürlichen Bedingungen besser nachahmen. Beispielsweise haben Wan Qun und andere eine dreidimensionale Mikromusterungstechnologie entwickelt (Wan Qun ist auch einer der Erfinder von Patenten im Zusammenhang mit der Mikromusterungstechnologie im Bereich der Zellchiralitätsforschung), mit der die Umgebung der embryonalen Entwicklung besser nachgebildet und anschließend das Rotationsverhalten von Mikrokugeln erkannt werden kann, die von Epithelzellen gebildet werden [6]. Das Forschungsteam stellte fest, dass sich die meisten Mikrokügelchen gegen den Uhrzeigersinn drehten. Als Medikamente jedoch die Bildung von Mikrofilamenten blockierten, begannen sich die meisten Mikrokügelchen im Uhrzeigersinn zu drehen, als ob ein Schalter gedrückt worden wäre.

Wans Team hat außerdem Methoden entwickelt, um die Zellchiralität anhand visueller Merkmale zu ermitteln, etwa durch die Analyse der Verteilung von Organellen innerhalb von Zellen. Damit hoffen sie, den Weg für In-vivo-Beobachtungsexperimente an Tieren ebnen zu können. In einer kürzlich erschienenen Arbeit[7] stellten sie eine neue Methode vor, die auf den relativen Positionen von Zellkern und Zentrosom basiert: Da bei sich bewegenden Zellen der Zellkern dazu neigt, am hinteren Ende der Bewegungsrichtung zu bleiben, während das Zentrosom (das Zentrum der inneren Aktivität während der Zellteilung, das sich im Zytoplasma außerhalb des Zellkerns befindet) oft nahe dem vorderen Ende liegt, zogen sie eine virtuelle Linie zwischen dem Zellkern und dem Zentrosom und zeichneten dann die Position des Zellschwerpunkts relativ zu dieser virtuellen Linie auf. Mithilfe dieser neuen Beobachtungsmethode stellten sie fest, dass der Schwerpunkt der Endothelzellen tendenziell auf der rechten Seite der anterior-posterioren Achse liegt. Es war bereits bekannt, dass Endothelzellen dazu neigen, sich nach rechts (im Uhrzeigersinn) abzulenken, was darauf hindeutet, dass die Beobachtungsergebnisse mit der bekannten Chiralität übereinstimmen. Dies deutet darauf hin, dass die von ihnen entwickelte Strategie die zelluläre Chiralität grob bestimmen kann.

Wan Qun et al. untersuchte auch das Verhalten mehrerer chiraler Zellen nach der Aggregation. Beispielsweise sammeln sich in Embryonen einige Wanderzellen zu Gruppen oder wirbeln zusammen, um bestimmte Organe zu bilden. Solche Studien könnten Wissenschaftlern dabei helfen, die Bedeutung der Zellchiralität bei der Entwicklung von Tieren zu bestimmen und damit verbundene Kontroversen zu klären.

Vom Kleinen zum Großen: Die Rolle der Chiralität bei der Asymmetrie tierischer Körper

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts konnte ein wichtiges Puzzleteil zur Links-Rechts-Asymmetrie in der embryonalen Entwicklung von Wirbeltieren gelöst werden: Nachdem sich die Kopf-Schwanz-Achse und die dorso-ventrale Achse etabliert hatten, sammelten sich an den Rändern einiger Zellen entlang der ventralen Seite des Embryos winzige Zottenstrukturen, sogenannte Zilien, die durch ihre Bewegung einen nach links gerichteten Flüssigkeitsstrom erzeugten. Dieser Flüssigkeitsfluss löst eine asymmetrische Genexpression in den relativen Positionen der Zellen auf der Links-Rechts-Achse aus und teilt den Körper letztendlich in eine linke und eine rechte Seite. Experimente mit Gen-Knockout haben gezeigt, dass der Flüssigkeitsfluss in Mausembryonen gestört oder sogar umgekehrt wird, wenn Proteine ​​ausgeschaltet werden, die für die Zilienbildung notwendig sind (wie etwa Kinesin, das die für die Zilienbildung benötigten Rohstoffe entlang der Mikrotubuli transportiert), was zu Fehlstellungen (Positionierungsdefekten) der Organe im Körper des Tieres führt. Genetische Untersuchungen an Mäusen mit Organsymmetriedefekten ergaben, dass Dutzende von Zilien-bezogenen Genen Mutationen aufwiesen und dass diese Mutationen in signifikantem Zusammenhang mit Entwicklungsdefekten bei Mäusen standen[8]. Zilien scheinen der Schlüssel zum Brechen der Achsensymmetrie des mysteriösen dritten Körpers zu sein.

Diese Ansicht prägt bis heute das Verständnis der Forscher zur Entwicklung der Tiere. Levin wies jedoch darauf hin, dass in den meisten Studien eine wichtige Tatsache übersehen wurde: Nach der Ausschaltung von Zilien-bezogenen Proteinen sind auch das Zytoskelett und verschiedene intrazelluläre Prozesse betroffen. (Mit anderen Worten: Die nach der Ausschaltung von Zilienproteinen beobachteten Defekte in der Organsymmetrie lassen sich nicht einfach auf den von Zilien abhängigen Flüssigkeitsfluss im Embryo zurückführen; auch Prozesse wie die Bildung des Zytoskeletts könnten daran beteiligt sein.) Darüber hinaus besteht eine Links-Rechts-Asymmetrie auch bei Tieren wie Hühnern, Schweinen und Spulwürmern, deren Embryonen keine Flimmerzellen zur Steuerung des Flüssigkeitsflusses besitzen [9, 10]. Sogar bei Tieren mit Flimmerhärchen wie Fröschen kann eine asymmetrische Verteilung wichtiger Entwicklungsmoleküle wie RNA festgestellt werden, lange bevor die Flimmerhärchen gebildet werden und zu schlagen beginnen. Das Phänomen, dass das Ausschalten von Tubulin die lateralisierte Entwicklung stört (d. h. die bilaterale Asymmetrie während der Entwicklung), gibt es nicht nur bei Tieren, sondern auch bei Pflanzen. Dies deutet vielmehr darauf hin, dass es möglicherweise einen universellen Mechanismus zur Entstehung von Asymmetrie gibt, der von Tubulin, nicht jedoch von Zilien abhängt.

„Es ist völlig unsinnig zu behaupten, dass die Zilien die Asymmetrie verursachen. Das Fairste, was man sagen kann, ist, dass die Zilien an einem Zwischenschritt auf diesem Weg beteiligt sind.“ Levin glaubt, dass Zilien möglicherweise Unterschiede in der Links-Rechts-Asymmetrie verstärken, die durch Mechanismen innerhalb der Zelle entstehen.

Obwohl zahlreiche Belege darauf schließen lassen, dass es einen von den Zilien unabhängigen Mechanismus gibt, der auf Gewebe- und Körperebene für Asymmetrie sorgt, sind die Details dieser Funktionsweise alles andere als klar. Um die Zellchiralität zu untersuchen, müssen die folgenden zwei Probleme gelöst werden:

Erstens: Wie liefern Zellen Richtungsinformationen auf Gewebeebene? Das heißt, was gilt als links und was als rechts?

Zweitens, und das ist schwieriger als der erste Punkt, wie kodieren Zellen spezifische Standortinformationen? Das heißt: Woher wissen die Zellen, wo die Mittellinie des Embryos ist und auf welcher Seite sie sich befinden?

Wissenschaftler haben sich nun der getrennten Analyse dieser beiden Probleme gewidmet.

In Bezug auf die erste Frage haben viele Forschungsgruppen in In-vitro-Experimenten gezeigt, dass die Zellchiralität die Ablenkungsrichtung der Zellen auf Populationsebene steuert, wenn Zellen aneinander ausgerichtet sind. Ähnlich wie die von Wan Qun verwendeten linksgerichteten Mauszellen zeigten auch die von Tee verwendeten Fibroblasten Gruppenverhaltensmuster bei der Anordnung und Migration, und dieses Muster kann durch Mikrofilament-zerstörende Medikamente eliminiert oder umgekehrt werden. Die entsprechenden Ergebnisse wurden im April 2021 auf der Preprint-Plattform BioRxiv veröffentlicht [11]. Andere Forscher haben berichtet, dass diese Art kollektiven Verhaltens von Zellen Auswirkungen auf der Ebene ganzer Gewebe und Organe haben kann. Kenji Matsuno, ein Fruchtfliegenforscher an der Universität Osaka in Japan, hat Asymmetrien im Dickdarm von Fruchtfliegenembryos untersucht. Der Enddarm der Drosophila macht während der Embryonalentwicklung eine 90-Grad-Linkskurve und die Epithelzellen, aus denen der Enddarmgang besteht, haben eine asymmetrische Form[12]. Matsuno und sein Team fanden heraus, dass die Beeinflussung von Aktin-assoziierten Proteinen sowohl die Chiralität von Epithelzellen umkehren als auch die Rotationsrichtung des Dickdarms umkehren konnte (Abbildung 6) [13]. In einer kürzlich erschienenen Arbeit[14] schlug Matsunos Gruppe vor, dass Chiralität auf zellulärer Ebene eine notwendige und hinreichende Voraussetzung für das Phänomen der Rotation im Dickdarm sei.

Abbildung 7. Darmumstülpung bei Drosophila: Während der normalen Entwicklung der Drosophila dreht sich der Dickdarm gegen den Uhrzeigersinn und biegt sich schließlich nach rechts (links). Durch das Ausschalten der an der Funktion des Zytoskeletts beteiligten Proteine ​​kehrten die Forscher die Drehrichtung des Enddarms um und erhielten einen nach links (rechts) zeigenden Enddarm. Quelle: M. INAKI ET AL., FRONT CELL DEV BIOL, 6:34, 2018.

Wan Qun untersucht auch die Herzentwicklung bei Vögeln. Das Herz ist eines der ersten Organe in der Embryonalentwicklung, dessen Achsensymmetrie aufgehoben wird. Dieser Prozess beginnt mit einer Gruppe spezialisierter Zellen, die normalerweise nach rechts abgelenkte Schaltkreise bilden. Wan Quns Team berichtete[15], dass aus Hühnerembryos isolierte Zellen eine intrinsische Rechtsdrehung aufweisen, die durch eine medikamentöse Behandlung unter Kulturbedingungen umgekehrt werden kann. Bei den verfügbaren Medikamenten handelt es sich im Allgemeinen um solche, von denen bekannt ist, dass sie die Chiralität des Mikrofilament-Zytoskeletts und der intrazellulären Struktur stören. Die Behandlung von Hühnerembryos mit diesen Medikamenten führte bei vielen von ihnen zur Entwicklung eines nach links gedrehten Herzens. „Dies liefert uns einige Hinweise darauf, dass die zelluläre Chiralität wahrscheinlich eine Rolle spielt“, sagte Wan. Er fügte hinzu, dass sein Team auch auf einen Hühnerembryo gestoßen sei, der auf natürliche Weise ein nach links gedrehtes Herz entwickelt habe. In diesem speziellen Hühnerembryo rotierten die Herzzellen gegen den Uhrzeigersinn, als wären sie mit einem niedermolekularen Medikament behandelt worden. Er und seine Kollegen haben diese Arbeit erweitert, um die potenzielle Bedeutung der Chiralität für die menschliche Gesundheit und Krankheiten zu untersuchen, einschließlich der Herzentwicklung, der Durchlässigkeit der Endothelzellbarriere[16] und der Konkurrenz zwischen Krebszellen und normalen Zellen[17].

Obwohl die oben genannten Mechanismen eine teilweise Erklärung für die Entwicklung asymmetrischer Organe liefern, bleibt unklar, wie diese Mechanismen auf höheren Ebenen des Körperbauplans des Tieres funktionieren. Forscher gehen im Allgemeinen davon aus, dass zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Entwicklung (der konkrete Knoten kann von Art zu Art unterschiedlich sein) in der Mittellinie des Embryos eine bestimmte molekulare Barriere gebildet wird. Diese Barriere blockiert die freie Diffusion von Wachstumsfaktoren auf beiden Seiten des Körpers und verschlimmert die asymmetrische Ansammlung von Genexpressionsprodukten. Levin wies jedoch auch darauf hin, dass die Existenz von Individuen mit abnormalen kontralateralen Mustern, wie etwa halb männliche und halb weibliche Hermaphroditen (wie der hermaphroditische Schmetterling im Bild unten), darauf schließen lässt, dass das grundlegende Links-Rechts-Trennmuster bereits früher in der Embryonalentwicklung ausgebildet wurde.

Abbildung 8. Männlich-weibliche Mosaiktiere. Obwohl die meisten Hermaphroditen bei Insekten und Spinnentieren vorkommen, kommen sie auch bei einigen relativ höheren Tieren vor, darunter Krebstieren, Kardinälen, Hühnern usw.丨Bilder von der Sina Photo Station
http://slide.tech.sina.com.cn/d/slide_5_453_35289.html#p=1

„Wenn diese genetischen Störungen in der späten Embryonalentwicklung auftreten würden, wären die männlichen und weiblichen Merkmale links und rechts nie so klar voneinander getrennt wie heute.“ Levin veröffentlichte ein Modell zur Beschreibung der Zellchiralität[18] und wies insbesondere darauf hin, dass der gezielte Transport spezifischer intrazellulärer Proteine ​​entlang des Zytoskeletts dem Embryo dabei helfen kann, eine Links-Rechts-Asymmetrie auszubilden, indem im Embryo ein Spannungs- oder pH-Gradient erzeugt wird. Natürlich glaubt er heute, dass der wahre Mechanismus noch immer unbekannt und „ein komplettes Mysterium“ sei.

Der Weg ist lang und beschwerlich: Das Rätsel der Zellchiralität muss noch gelöst werden

Unabhängig von der Rolle der Zellchiralität in der Entwicklung von Tieren räumen die befragten Wissenschaftler ein, dass noch immer einige grundlegende Fragen beantwortet werden müssen. Erstens ist noch unklar, warum manche Zellen eine Tendenz im Uhrzeigersinn aufweisen, während andere gegen den Uhrzeigersinn verlaufen. Mit anderen Worten: Wie kam es zu diesem Unterschied? Wan Qun erwähnte, dass seine Kollegen gezeigt hätten, dass Muskelzellen mehr Mikrofilamente enthalten als andere Zellen, was erklären könnte, warum Muskelzellen von Säugetieren nach links abweichen, während andere Zellen nach rechts abweichen oder überhaupt nur eine geringe Abweichung aufweisen. Darüber hinaus weisen Endothelzellen und Epithelzellen normalerweise eine entgegengesetzte Chiralität auf, ein Phänomen, an dessen weiterer Erforschung er sehr interessiert ist.

Da Zellen und Zellgruppen hinsichtlich ihrer Neigungsrichtung nicht hundertprozentig konsistent sind, glauben einige Forscher, dass dies eine Einschränkung des Gebiets der Zellchiralität darstellt, was bedeutet, dass entsprechende Studien auf statistische Methoden zurückgreifen müssen, um chirale Verzerrungen zu identifizieren. Schließlich zeigten in Wan Quns Arbeit aus dem Jahr 2011 nur 80 % der Muskelzellen eine Tendenz zur Rotation gegen den Uhrzeigersinn, was weitaus weniger ist als der Anteil linkshändiger Aminosäuren im menschlichen Körper oder der Anteil rechtshändiger Auslenkungen im Herzen von Wirbeltierembryonen, die beide bei nahezu 100 % liegen. Dieselbe Einschränkung gilt für Untersuchungen einzelner Zellen: Die meisten Zellen weisen Chiralität in eine Richtung auf, einige neigen sich jedoch immer in die entgegengesetzte Richtung.

Der Molekularingenieur Jiandong Ding von der Universität Fudan und seine Kollegen warnten kürzlich in mehreren Artikeln, dass eine geringe Konsistenz bei Studien zur Zellchiralität häufig vorkommt und dass man bei der Analyse der Ergebnisse vorsichtig sein sollte [19, 20]. Es ist jedoch immer noch schwierig festzustellen, ob diese Inkonsistenz auf Faktoren wie experimentelle menschliche Fehler zurückzuführen ist oder tatsächliche Unterschiede zwischen den Zellen widerspiegelt.

Wan Qun ist davon überzeugt, dass die Zellchiralität sehr wichtig ist und dass die Forschung mit Medikamenten, die das Zytoskelett stören, um die Chiralität von Zellen und ganzen Organen zu verändern, gut reproduzierbar ist. Selbst wenn einige Zellen eine inkonsistente Chiralität aufweisen, kann die Zellpopulation dennoch ausreichen, um das Verhalten auf Gewebeebene zu steuern, insbesondere da die Zellchiralität möglicherweise nur einer von vielen Mechanismen ist, die an der Entstehung und Verstärkung von Asymmetrie während der Entwicklung beteiligt sind.

Matsuno fügte hinzu, dass einige Forscher dabei seien, sich von der alten, binären Sichtweise der Händigkeit abzuwenden und sich einem vielfältigeren Satz von Präferenzen zuzuwenden, bei dem es unterschiedliche Grade der Präferenz für links oder rechts gebe. „Zellchiralität ist möglicherweise kein 0- oder 1-Schalter. Ich glaube jetzt, dass es sich um ein sehr komplexes Phänomen handelt.“

Bershadsky glaubt, dass die Beantwortung dieser Rätsel sicherlich zu den zukünftigen Forschungsthemen auf dem Gebiet der zellulären Chiralität gehören wird. Er arbeitet mit Wan Qun zusammen, um eine Diskussionssitzung zum Thema Zellchiralität und Symmetriebrechung auf dem Weltkongress für Biomechanik im Juli 2022 zu organisieren [21]. „Dieses Feld ist noch ein frisches Thema, deshalb gefällt es uns“, sagte Bershadsky. „Tatsächlich sind die meisten Tiere bilateral symmetrisch, was für uns nicht leicht zu verstehen ist.“ Abweichungen von der Symmetrie sind gewissermaßen eine Veränderung der Kodierungsformel der Symmetrie durch die Natur. Die ungeordnete Kodierung erzeugt die Schönheit der Asymmetrie. (Die) Asymmetrie (die wir sehen) tritt nicht zufällig auf, sie kann gut an die Nachkommen vererbt und präzise reguliert werden.

Verweise

[1] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1103834108

[2] https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(16)00056-7

[3] https://www.nature.com/articles/ncb3137

[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/gtc.12194

[5] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0703153104

[6] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1805932115

[7] https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19420889.2019.1605277

[8] https://www.nature.com/articles/nature14269

[9] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160613001693?via=ihub

[10] https://elifesciences.org/articles/04165

[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.22.440942v1

[12] https://www.science.org/doi/10.1126/science.1200940

[13] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477314000240

[14] https://www.mdpi.com/2073-8994/12/12/1991/htm

[15] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1808052115

[16] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aat2111

[17] https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1006645

[18] https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/154411130401500403

[19] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cjoc.201800124

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706121001276

[21] https://www.wcb2022.com/programTracks.asp

Die Übersetzung dieses Artikels ist aus dem Titelseiten-Sonderartikel von TheScientist vom Februar autorisiert.
https://www.the-scientist.com/features/cell-chirality offers-cues-the-mytery-of-body-asymmetry-69584

Besondere Tipps

1. Gehen Sie zur „Featured Column“ unten im Menü des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“, um eine Reihe populärwissenschaftlicher Artikel zu verschiedenen Themen zu lesen.

2. „Fanpu“ bietet die Funktion, Artikel nach Monat zu suchen. Folgen Sie dem offiziellen Account und antworten Sie mit der vierstelligen Jahreszahl + Monat, also etwa „1903“, um den Artikelindex für März 2019 zu erhalten, usw.

Copyright-Erklärung: Einzelpersonen können diesen Artikel gerne weiterleiten, es ist jedoch keinem Medium und keiner Organisation gestattet, ihn ohne Genehmigung nachzudrucken oder Auszüge daraus zu verwenden. Für eine Nachdruckgenehmigung wenden Sie sich bitte an den Backstage-Bereich des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“.