Rette das „Sie“, das in deinem Kopf verschwunden ist! Können uns die Modifizierung von Proteinen dabei helfen, neue Erkenntnisse zu gewinnen?

◎Reporter Zhang Jiaxin

Die Verbesserung des Gedächtnisses ist ein ewiges Thema, das uns beschäftigt. Mit zunehmendem Alter lässt das Gedächtnis der Menschen nach, was ein natürliches physiologisches Gesetz ist. Gleichzeitig ist bei manchen Krankheiten, wie beispielsweise der Alzheimer-Krankheit, der Gedächtnisverlust das häufigste Symptom. Gibt es eine Möglichkeit, das Gedächtnis zu verbessern?

In einem kürzlich in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlichten Artikel hieß es, Neurowissenschaftler hätten ein synthetisches Protein entwickelt, das die Gedächtnisfunktion bei älteren Menschen mit kognitivem Abbau verbessern könne. Sie modifizierten das Protein LIMK1 genetisch und betteten einen synthetischen Peptid-„molekularen Schalter“ ein, der durch immunsuppressive Medikamente aktiviert werden kann und das Gedächtnis von Versuchstieren deutlich verbessert. Die Entdeckung bietet Hoffnung für Patienten mit Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen und dürfte „das Gebiet der Neurologie revolutionieren“.

Wie entstehen Erinnerungen? Wie funktionieren synthetische Peptid-„Molekülschalter“ ? Zu diesen Themen interviewten Reporter von Science and Technology Daily den Erstautor des Artikels, Christian Ripoli, außerordentlicher Professor für Physiologie an der Katholischen Universität des Heiligen Herzens in Italien, und den leitenden Autor des Artikels, Claudio Grassi, Direktor der Abteilung für Neurowissenschaften an der Medizinischen Fakultät der Katholischen Universität des Heiligen Herzens in Italien und Professor für Physiologie und Psychologie.

Das Gedächtnis ist ein komplexer Prozess

„Gedächtnis ist ein komplexer Prozess, der Veränderungen an den Synapsen beinhaltet, die Neuronen in bestimmten Bereichen des Gehirns, wie zum Beispiel dem Hippocampus, verbinden. Dieses Phänomen der synaptischen Veränderungen wird synaptische Plastizität genannt“, sagte Grassi.
In einem Interview erläuterte Ripoli Reportern den Prozess der Gedächtnisbildung: „Gedächtnis wird üblicherweise als explizites Gedächtnis verstanden. Und explizites Gedächtnis umfasst Informationen über Orte, Personen und Objekte. Klinische Erkenntnisse und präklinische Studien an Säugetieren haben wichtige Hirnareale identifiziert, die an der Signalverarbeitung und Gedächtnisbildung beteiligt sind, darunter der Hippocampus und verwandte Bereiche des medialen Temporallappens.“

In den neuronalen Schaltkreisen dieser Gehirnregionen übertragen Synapsen Informationen über elektrische Signale. Diese Übertragungen führen zu Proteinmodifikationen, Aktivierung oder Inaktivierung sowie Änderungen der Proteinexpression, die wiederum langfristige Änderungen der Stärke synaptischer Verbindungen auslösen. Veränderungen dieser Proteine ​​ermöglichen es einer Person, sich an die Aktivierung derselben Neuronen zu bestimmten Zeitpunkten zu erinnern und tragen so dazu bei, Erinnerungen über einen längeren Zeitraum hinweg zu bewahren und abzurufen.

Wie werden Erinnerungen also stärker und schwächer? Ripoli sagte, dies habe mit dem LTP zu tun.

Unter langfristiger synaptischer Plastizität versteht man die Reaktion neuronaler Synapsen auf eine langfristige Stimulation. LTP ist eine wichtige langfristige synaptische Plastizität, was bedeutet, dass unter bestimmten Stimulationsbedingungen die synaptische Wirksamkeit zwischen Neuronen für lange Zeit erhöht werden kann. Dendritische Dornen sind die Hauptstellen für die Synapsenbildung zwischen Neuronen. LTP tritt an dendritischen Dornen auf. Hunderte von Proteinen auf dendritischen Dornen können während der LTP ihre Funktion ändern.

Dendritische Dornen verbessern die Informationsübertragung in neuronalen Netzwerken und sind für Lern- und Gedächtnisprozesse von entscheidender Bedeutung. Durch diese Plastizität wird das Gedächtnis reguliert.

LIMK1 ist eng mit dem Gedächtnis verbunden

Sofern sie nicht durch LTP stimuliert werden, behalten dendritische Dornen eine relativ stabile Struktur, sagte Ripoli. Die Aufrechterhaltung der Struktur hängt von den gegensätzlichen Aktivitäten zweier Proteine ​​ab, Cofilin und Aktin. Aktin neigt von Natur aus zur Polymerisation, während Cofilin Aktinpolymere schneidet und so ein Gleichgewicht herstellt.

An dieser Stelle müssen wir das LIMK1-Protein erwähnen. „Das LIMK1-Protein ist eine Kinase, ein Protein, das Adenosintriphosphat (ATP) bindet und seine Ziele phosphoryliert“, sagte Ripoli. „Das Protein LIMK1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung struktureller Veränderungen in Neuronen, nämlich der Bildung dendritischer Dornen.“
Das Protein LIMK1 phosphoryliert Cofilin und hemmt es, wodurch die Aktinpolymerisation und die Vergrößerung dendritischer Dornen ermöglicht wird. Durch die Vergrößerung des Volumens dendritischer Dornen können Neuronen besser kommunizieren.
„Tatsächlich sind bei der Alzheimer-Krankheit Anzahl und Volumen der dendritischen Dornen reduziert“, sagte Ripoli.

Diesmal bestand das Ziel des Forschungsteams darin, die Aktivität des LIMK1-Proteins zu regulieren. Die medikamentöse Kontrolle des LIMK1-Proteins könnte zu einer erhöhten synaptischen Plastizität führen, die wiederum das Gedächtnis reguliert.

Das Forschungsteam entwarf das LIMK1-Protein, führte einen synthetischen Peptid-„Molekülschalter“ darin ein und steuerte den „Molekülschalter“ mit Rapamycin.

Ripoli sagte, dass die Stelle, an der das LIMK1-Protein an ATP bindet, in der Nähe des „molekularen Schalters“ liege und dass ohne Rapamycin der „molekulare Schalter“ des synthetischen Peptids geschlossen bleiben würde. Mit Rapamycin wird der synthetische Peptid-„molekulare Schalter“ eingeschaltet und das LIMK1-Protein reaktiviert.
Ripoli führte weiter aus, dass Rapamycin ein Medikament sei, das für seine Fähigkeit bekannt sei, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sei. Studien zeigen, dass es die Lebensdauer verlängern und die kognitiven Fähigkeiten verbessern kann. Daher könnte Rapamycin synergistisch mit den von den Forschern entwickelten LIMK1-Proteinen zusammenwirken und so möglicherweise kognitive Beeinträchtigungen verlangsamen oder umkehren, die in experimentellen Modellen verschiedener neurologischer und psychiatrischer Störungen beobachtet wurden.

Ob es beim Menschen eingesetzt werden kann, muss noch überprüft werden

„Das gentechnisch veränderte Protein LIMK1 verbesserte das Gedächtnis von Mäusen, indem es das Volumen der dendritischen Dornen und die neuronale Kommunikation im Hippocampus erhöhte“, sagte Ripoli. „Bei älteren Mäusen mit kognitiven Defiziten war die Verbesserung so dramatisch, dass sie bei Tests wie der Erkennung neuer Objekte und der Identifizierung von Objektstandorten Anzeichen eines verbesserten Gedächtnisses zeigten.“

Dieser Ansatz ermöglicht es Forschern, synaptische Plastizitätsprozesse und das Gedächtnis sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen zu manipulieren. Darüber hinaus betont Grassi, dass es den Weg für die Entwicklung weiterer künstlich hergestellter Proteine ​​ebnet, die die Forschung und Behandlung im Bereich der Neurologie revolutionieren könnten.

Grassi sagte, dass sie als nächstes die Wirksamkeit dieser Behandlung in experimentellen Modellen neurodegenerativer Erkrankungen überprüfen werden, die Gedächtnisdefizite aufweisen, wie etwa der Alzheimer-Krankheit. Natürlich sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu bestätigen, ob dieser Ansatz beim Menschen sicher und wirksam angewendet werden kann.