Die Nobelpreis-Legende des „japanischen Forrest Gump“

Dieser Artikel ist der erste populärwissenschaftliche Artikel des Autors aus China, der in traditionellen Papiermedien veröffentlicht wurde. Im Jahr 2005 hatte ich das Glück, mit der traditionsreichen, zweimonatlich in Shanghai erscheinenden Zeitschrift „Science“ zusammenzuarbeiten. Dieser Artikel hat viele Jahre lang eine gute Resonanz bei den Lesern im chinesischen Internet gefunden und wurde bis vor Kurzem in Blogs und Artikeln auf öffentlichen WeChat-Konten zitiert. Als ich anfing, populärwissenschaftliche Artikel zu schreiben, fehlte mir die Energie, über Illustrationen nachzudenken. Viele Jahre später hatte ich aufgrund meiner Erfahrung beim Schreiben zahlreicher Artikel für öffentliche WeChat-Konten das Gefühl, dass ich diesen alten Artikel auf eine Weise neu erstellen könnte, die Text und Bilder kombiniert und Online-Kommunikationskanäle wie WeChat und Weibo auf Smartphones nutzt, um mehr Wissenschaftsbegeisterten der neuen Generation die inspirierende und interessante Geschichte der Wissenschaft näherzubringen.

Geschrieben von | Xu Yixun

Im goldenen Herbst des Oktobers 2004 nahm der Autor an der 3. Internationalen Proteomik-Jahreskonferenz in Peking teil. Während der Postervorlesung zwischen den Berichten am Hauptveranstaltungsort konnte man immer einen mittlerweile bekannten japanischen Wissenschaftler sehen, der ein Notizbuch in der Hand hielt und wie ein ernsthafter Doktorand fleißig Informationen notierte. Als der Autor diese Szene sah, konnte er sich kaum vorstellen, dass der Mann vor ihm der Chemie-Nobelpreisträger des Jahres 2002, Koichi Tanaka, war. Ich musste sofort an den Spitznamen denken, den ihm einige Kommentatoren im chinesischen Internet gegeben haben, und der ist sehr passend: „Japans Forrest Gump“.

Der Hollywood-Blockbuster „Forrest Gump“ aus dem Jahr 1994 ist zweifellos eine der wenigen großartigen Filmproduktionen des letzten Jahrzehnts und hat weltweit große Wirkung erzielt. Dieser Film hat Forrest Gump, einen Mann mit angeborener geistiger Behinderung, als Protagonisten und zeigt uns eine andere Perspektive auf die Welt. Aus Forrest Gumps Sicht ist die Welt so einfach und ruhig. Doch gerade diese einfachen Dinge, an denen er festhielt, offenbarten letztlich eine beharrliche und dauerhafte Kraft, die uns „schlauen Menschen“, die im Trubel von Ruhm und Reichtum den Weg verloren hatten, bewundernd aufseufzen ließ. Angetrieben von seinen ästhetischen Neigungen entwarf Regisseur Robert Zemeckis allerlei urkomische Glückwünsche für Forrest Gumps Leben, wodurch er die politische Ironie des Drehbuchs abschwächte und den Film eher zu einer Lebensfabel machte. Die große Kluft zwischen Koichi Tanakas mittelmäßiger Karriere und seinem unerwarteten Erfolg macht ihn zu einer Art Ähnlichkeit mit der fiktiven Figur Forrest Gump.

Allgemeiner Ingenieur

Koichi Tanaka ist einfacher Ingenieur bei der Shimadzu Corporation of Japan mit Hauptsitz in Kyoto. Shimadzu Corporation ist ein Unternehmen, das wissenschaftliche Testgeräte herstellt. Fachleute aus den Bereichen Physik, Chemie oder Biologie haben vielleicht schon davon gehört, doch in Japan ist das Unternehmen nur ein wenig bekanntes kleines und mittleres Unternehmen. Im Vergleich zu früheren Nobelpreisträgern ist Tanakas Lebenslauf sehr gewöhnlich und einzigartig. Er ist weder Professor noch Arzt und hat nicht einmal einen Master-Abschluss. Professor John Fenn, der sich mit Tanaka den Nobelpreis für die Erfindung des Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometers (ESI-MS) teilte, war sich dessen überhaupt nicht bewusst und platzte während einer Rede sogar mit „Dr. Tanaka“ heraus. Tanaka schloss sein Studium an der Fakultät für Ingenieurwissenschaften der Tohoku-Universität mit einem Bachelor in Elektrotechnik ab. Die Tohoku-Universität ist neben der Universität Tokio und der Universität Kyoto eine ganz hervorragende Universität in Japan und belegte einst den dritten Platz. Aufgrund seines eingeschränkten beruflichen Hintergrunds verfügte Tanaka lediglich über Kenntnisse der Chemie auf Highschool-Niveau, als er 1983 zur Shimadzu Corporation kam. Dass er zwanzig Jahre später den Nobelpreis für Chemie gewinnen würde, hätte er sich wahrscheinlich nie träumen lassen.

Nachdem er im Alter von 24 Jahren in das Unternehmen eingetreten war, stürzte sich Tanaka mit großem Enthusiasmus in die Laborforschung und vergaß dabei völlig seine Ehe und den Aufstieg seines Rufs. Aus seiner Autobiografie nach dem Gewinn des Preises erfuhren wir, dass Tanaka sein Lebensereignis erst im Alter von 35 Jahren über eine Heiratsagentur vollendete. Er gab zu, dass er sehr schüchtern sei und nicht gut darin sei, vor dem anderen Geschlecht zu sprechen. Es ist erwähnenswert, dass Shimadzu, wo Tanaka 20 Jahre lang gearbeitet hatte, zum Zeitpunkt der Verleihung des Preises im Jahr 2002 lediglich den Titel „Direktor“ innehatte, der nur eine Stufe über dem niedrigsten Berufstitel lag. Japanische Unternehmen wenden für den beruflichen Aufstieg üblicherweise ein duales System an, das in zwei Bereiche unterteilt ist: Führungspositionen und Fachpositionen (auch als Büropositionen bezeichnet). Personen mit einem Bachelor-Abschluss werden in der Regel in den Management-Bereich eingestuft. Nach Ihrem Eintritt in das Unternehmen arbeiten Sie zunächst ein bis zwei Jahre als Sachbearbeiter und steigen anschließend zum Geschäftsführer auf. Darüber stehen Abteilungsleiter, Sektionsleiter, stellvertretende Direktoren, Direktoren usw. Die einzelnen Positionen sind oft in 2 bis 3 Ebenen unterteilt und es gibt auch Regelungen zur Mindestanzahl an Dienstjahren. Es wird berichtet, dass Tanaka die Beförderungsprüfungen nie ernst nahm, um an der Spitze des Labors forschen zu können. Wie in Unternehmen auf der ganzen Welt sind die Löhne in japanischen Unternehmen an die Arbeitsstelle gekoppelt. Die Höhe der jährlichen allgemeinen Lohnanpassung ist sehr gering und beträgt etwa 2 bis 3 % des Monatsgehalts. Daher ist es keine Übertreibung zu sagen, dass Ruhm und Reichtum Tanaka seit fast zwanzig Jahren gleichgültig gegenüberstehen und er sich in aller Stille am unteren Ende der japanischen Unternehmensgesellschaft niedergelassen hat.

Massenspektrometerforschung

Tanaka ist seit seiner Kindheit von Elektronik fasziniert und hat als Kind oft und gerne selbst Radios zusammengebaut. Die Wahl des Hauptfachs Elektrotechnik entspricht nicht nur meinen persönlichen Interessen und Hobbys, sondern entspricht auch dem Beschäftigungstrend der japanischen Unternehmensgesellschaft, der Wert auf praktische Technologie legt. Als er zu Shimadzu kam, dachte er, er könnte an dem von ihm so lange ersehnten Entwicklungsprojekt für medizinische Geräte mitarbeiten, doch unerwartet wurde er dem erst vor Kurzem gegründeten Entwicklungsteam für analytische Instrumente zugeteilt. Die Mitglieder der Gruppe sind mehrere junge Leute in ihren Zwanzigern, und Tanaka ist der Jüngste unter ihnen. Ihr ursprüngliches Projekt bestand darin, ein Präzisionslaserinstrument zu perfektionieren, mit dem sich die Oberflächenstruktur von Halbleitermetallen ermitteln ließe. Tests ergaben jedoch, dass die Leistung des Instruments die ähnlicher deutscher Produkte, die den Markt bereits dominierten, nicht wesentlich übertraf, sodass es nicht direkt auf den Markt gebracht werden konnte. Die tatkräftigen Teammitglieder wollten nicht so schnell aufgeben und beschlossen, einen neuen Weg zu finden und eine weitere Einsatzmöglichkeit des Laserinstruments auszuprobieren – die massenspektrometrische Analyse biologischer Moleküle. Ab 1984 definierten die Teammitglieder die Arbeitsteilung für dieses neue Projekt neu. Tanaka war für die Forschung zur biochemischen Probenvorbereitung und zu Ionisierungsmethoden im Vorfeld verantwortlich, während mehrere andere Kollegen für den Masse-Ladungs-Verhältnisanalysator, den Ionenmonitor und das Massenspektrometrie-Datensystem verantwortlich waren.

Wie das Sprichwort sagt: Helden werden von der Zeit gemacht. Im Bereich der analytischen Chemie hat das Massenspektrometer (MS) aufgrund seiner beispiellosen Empfindlichkeit seit den 1970er Jahren schrittweise die Spitzenposition eingenommen. In den 1980er Jahren konnten moderne Massenspektrometer kleine organische Moleküle (Molekulargewicht unter 1000 Dalton) bei so niedrigen Konzentrationen wie 10–15 Femtomolar problemlos erkennen und analysieren, doch der Nachweis biologischer Makromoleküle galt noch immer als äußerst schwieriges Problem. Zu dieser Zeit glaubten die Chemieexperten im Allgemeinen, dass biologische Makromoleküle wie Proteine ​​(Molekulargewicht über 10.000 Dalton) nicht aus Proben ionisiert werden könnten, ohne zu zerfallen und in die für die Massenspektrometrieanalyse erforderliche Gasphase überzugehen. Allerdings waren Tanakas Kenntnisse in Chemie zu dieser Zeit sehr begrenzt und er hatte keine Ahnung von den pessimistischen Ansichten dieser maßgeblichen Gelehrten. Damals erfuhr Tanaka aus der Literatur, dass sich eine Gruppe europäischer und amerikanischer Wissenschaftler auf diesem Forschungsgebiet auf die Ionisierungsmethode der „schnellen thermisch induzierten Moleküldesorption“ konzentriert hatte. Ihre Idee ist, dass die erhitzten Makromoleküle zwar eine größere Chance haben, in die Gasphase zu verdampfen und ionisiert zu werden, dass sie aber aufgrund der verringerten Stabilität auch eher auseinanderbrechen. Der Schlüssel zum Erfolg liegt daher darin, ob die Makromoleküle in der flüssigen Phase in sehr kurzer Zeit eine hohe Temperatur erreichen können. Laserpulse können normalerweise in einem Zeitraum von nur Nanosekunden oder Mikrosekunden sehr hohe Energie erzeugen. Diese Heizmethode ist offensichtlich eine sehr attraktive Option (Abbildung 1), die Schwierigkeit besteht jedoch darin, ein Absorptionsmedium (Matrix) zu finden, das Lichtenergie effizient in Wärmeenergie umwandeln und diese dann auf die darin eingebettete makromolekulare Probenlösung übertragen kann.

Abbildung 1: Durch laserinduzierte schnelle thermische Desorption im Vakuum können Makromoleküle aus der flüssigen Phase in die Gasphase verdampfen, wobei intakte Molekülionenspitzen durch Flugzeit-Massenspektrometrie (TOF-MS) erkannt werden. Quelle: https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2002.pdf

Mit dem Unternehmungsgeist eines neugeborenen Kalbs und dem dringenden Wunsch, neue Einsatzmöglichkeiten für die Lasertechnologie von Shimadzu zu finden, beschloss Tanaka, die schwierige Aufgabe der Prüfung von Absorptionsmedien zu übernehmen. Damals standen im Labor von Shimadzu Hunderte von Medien zur Auswahl. Da man nicht einmal wusste, ob das ideale Laserabsorptionsmedium existierte, konnte Tanaka, der nur über äußerst begrenzte chemische Kenntnisse verfügte und sich nie mit der Ionisationstheorie beschäftigt hatte, Tag für Tag nur mechanische Versuche unternehmen. Er hat eine einfache Denkweise wie Forrest Gump und kann die Screening-Arbeit unermüdlich durchführen. Um Tanakas ursprüngliche Worte in seiner Autobiografie zu zitieren: „Ich hatte das Gefühl, eins geworden zu sein mit dem Medium und dem Massenspektrometer.“ Doch diese arbeitsintensiven mechanischen Siebungen führten zu keinem Durchbruch. Zu diesem Zeitpunkt schlug ein anderes Mitglied des Shimadzu-Forschungsteams, Yoshikazu Yoshida, vor, es mit ultrafeinem Metallpulver (UFMP, üblicherweise Kobaltpulver) zu versuchen. Der Durchmesser dieser Nanopartikel unterscheidet sich kaum von der Wellenlänge des Lasers und sie können Lichtenergie sehr effizient absorbieren, sodass UFMP schwarz aussieht. Darüber hinaus wird aufgrund des geringen Abstands zwischen den UFMP-Partikeln die Möglichkeit der Ableitung und des Verlusts von Wärmeenergie erheblich reduziert. Durch Mischen von UFMP mit der organischen Probe, die vom Massenspektrometer erfasst werden soll, kann das UFMP mit einem Laser bestrahlt werden, um in kurzer Zeit eine hohe Temperatur zu erreichen.

Tanaka hat durch die Verwendung von UFMP als Medium ein stufenweises Ergebnis erzielt. Ihm ist es gelungen, den massenspektrometrischen Nachweisbereich organischer Polymere zu verbessern. Nachdem beispielsweise eine Reihe von Polyethylenglykol (PEG)-Mischungen allein durch Laserbestrahlung ionisiert worden waren, waren im Massenspektrum nur Polymere unter 1000 Dalton zu sehen, und die Auflösung zwischen Ionenspitzen mit unterschiedlichem Molekulargewicht war schlecht. Die Laserbestrahlungs-Massenspektrometrie der Mischung aus PEG- und UFMP-Medium kann die 2000-Dalton-Reihe deutlich erkennen, und die Spitzenauflösung der 200er-, 400er-, 600er-, 1000er- und 2000er-Reihe ist umfassend verbessert (Abbildung 2). Die experimentellen Ergebnisse sind ermutigend. Leider zeigt die Verwendung von UFMP-Medien zur Ionisierung von Biopolymeren mit Molekulargewichten im Zehntausenderbereich noch immer wenig Wirkung.

Abbildung 2: Ultrafeines Metallpulver (UFMP) verbessert die Auflösung der Flugzeit-Massenspektrometrie von Polyethylenglykol (PEG) unter Laserbestrahlung erheblich. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobelvorlesung.

Ein unerwarteter Fehler

Der „Forrest-Gump-Geist“ in Tanakas Charakter sorgte jedoch dafür, dass er angesichts von Schwierigkeiten nicht so leicht aufgeben wollte. Er hatte immer noch eine Fügung seiner Fantasie bezüglich UFMP und versuchte daher, UFMP in verschiedenen häufig verwendeten organischen Lösungsmitteln zu suspendieren, um einige Verbesserungen zu erzielen, auch wenn diese unbedeutend waren. Sein Forschungsstil ist typisch für die „Einspurigkeit“, d. h. er wechselt ständig das Lösungsmittel oder passt die Lösungsmittelkonzentration an, um wiederholte Experimente durchzuführen, doch nach zahllosen Versuchen ist ihm noch immer kein wesentlicher Durchbruch gelungen.

Im Februar 1985 machte Tanaka bei einem Experiment einen sehr geringfügigen Fehler. Ursprünglich wollte er Aceton zum Suspendieren von UFMP verwenden, verwendete jedoch versehentlich Glycerin. Leser mit ein wenig Chemiekenntnissen aus der Oberstufe wissen, dass Glycerin bei Raumtemperatur eine sehr viskose Flüssigkeit ist. Menschen können es auf die Haut auftragen, um im Winter Rissen vorzubeugen, während Biologen es normalerweise verwenden, um Bakterienstämme zu konservieren. Daher ist Glycerin überhaupt kein häufig verwendetes Lösungsmittel und unterscheidet sich völlig von Aceton, das einen starken, stechenden Geruch hat! Neugierige Leser werden unweigerlich fragen, warum damals eine Flasche Glycerin auf Tanakas Labortisch stand? Es stellte sich heraus, dass die beliebteste Ionisierungsmethode in der Massenspektrometrie-Community in den frühen 1980er Jahren nicht die Laserbestrahlung war, sondern die Fast Atom Bombardment (FAB)-Methode, die von Michael Barber, David Surman und anderen entwickelt wurde. Diese Methode erfordert Glycerin als Medium (Abbildung 3). Wenn das Shimadzu-Forschungsteam ein neues Massenspektrometer entwickeln möchte, wird es zwangsläufig auf die Anwendung der FAB-Methode angewiesen sein, um Kontrollexperimente durchzuführen und so die Überlegenheit der neuen Methode zu beweisen.

Abbildung 3: Mechanismus der Desorption und Ionisierung durch schnellen Atombeschuss mit Glycerin als Medium. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobelvorlesung.

In dem Moment, als Tanaka „unglücklicherweise“ Glycerin in die zu testende Mischung aus UFMP und Vitamin B12 goss, wurde ihm dieser „große Fehler“ sofort bewusst, denn eine derart viskose Flüssigkeit könne niemals Aceton sein. UFMP war damals relativ teuer und Tanaka hatte sich immer an den Rat seiner Großmutter erinnert, „nichts zu verschwenden“ (das erinnert an das Zitat von Forrest Gumps Mutter im Film, „das Leben ist wie eine Schachtel Pralinen“). Deshalb beschloss er, die UFMP-Probe aufzubewahren. Da das Massenspektrometrie-Experiment im Vakuum durchgeführt wird, weiß Tanaka, dass das gerade hinzugefügte Glycerin früher oder später verdunsten wird. Dann kann er Aceton hinzufügen, um „die Dinge wieder in Ordnung zu bringen“. Aber im Moment war er so ängstlich, dass er die Qual des Wartens nicht ertragen konnte. Er versuchte also, die Verflüchtigung des Glycerins durch Laserbestrahlung zu beschleunigen, während sein Blick auf das Massenspektrum auf dem Bildschirm gerichtet war. Solange er den „unglücklichen“ Glycerin-Molekülionen-Peak mit einem Molekulargewicht von 92 verschwinden sehen könnte, wäre sein „UFMP-Rettungsplan“ erfolgreich. Doch in diesem Moment erschien im Massenspektrum ein unerwarteter Peak eines protonierten Molekülions, dessen Molekulargewicht dem des gesamten Vitamin-B12-Moleküls (1315 Dalton) entsprach.

Abbildung 4: Chemische Struktur von Vitamin B12

Obwohl das Molekulargewicht von Vitamin B12 (Abbildung 4) nicht besonders groß ist, ist seine dreidimensionale Struktur relativ komplex, was es zu einem legendären Molekül in der Geschichte der Chemie macht. Im Jahr 1956 entschlüsselte die britische Wissenschaftlerin Dorothy Hodgkin mithilfe der Röntgenkristallbeugung die vollständige Struktur von Vitamin B12 und erhielt dafür 1964 den Nobelpreis für Chemie. Diese exquisite Struktur weckte das große Interesse des amerikanischen Meisters der organischen Synthese, Robert Woodward. Ab 1961 arbeitete ein multinationales Team, bestehend aus dem Labor von Professor Woodward in Harvard und dem Labor von Professor Albert Eschenmoser in Zürich, Schweiz, 12 Jahre lang hart und schloss schließlich die künstliche Totalsynthese von Vitamin B12 ab, die aus Hunderten von Reaktionen bestand (Abbildung 5). Dies ist ein Denkmal in der Geschichte der organischen Chemie und der damit verbundene theoretische Durchbruch – die Woodward-Hoffmann-Regel – brachte ihm 1981 den Nobelpreis für Chemie ein. Vitamin-B12-Moleküle können Laserenergie äußerst effizient absorbieren und werden in der Gasphase leicht abgebaut. Als Tanaka eine Acetonsuspension von UFMP als Medium verwendete, war es schwierig, den vollständigen Peak der protonierten Molekülionen im Massenspektrometer zu erkennen, jedoch war häufig eine große Zahl von Fragmentionen zu sehen, die nach dem Zerfall entstanden waren. Unerwartet geschah nach dem Einmischen von Glycerin ein Wunder! Daher können wir das „Gan“ in Tanakas chinesischem Spitznamen „japanischer Forrest Gump“ genauso gut scherzhaft als das „Gan“ in Glycerin betrachten, das eine doppelte Bedeutung hat.

Abbildung 5: Gesamtsyntheseweg von Vitamin B12, der auf der Grundlage einer retrosynthetischen Analyse entwickelt wurde. Quelle: Nicolaou, KC & Sorensen, EJ (1996) Classics in Total Synthesis, S. 99-136, VCH Publishers, Inc.

Obwohl er skeptisch war, begann Tanaka, das magische UFMP-Glycerin-Mischmedium auszuprobieren, um größere biologische Moleküle zu erkennen. Mit übermenschlicher Geduld passte er verschiedene experimentelle Parameter an und wagte es, mit der damaligen Konvention der europäischen und amerikanischen Massenspektrometrie-Gemeinschaft zu brechen, die im Allgemeinen eine Hochenergie-Laserquelle mit einer Wellenlänge von 266 Nanometern verwendete. Er war der Erste, der eine niederenergetische Stickstofflaserquelle mit einer Wellenlänge von 337 Nanometern ausprobierte, um das starke Absorptionsband der aromatischen Aminosäureseitenketten in Proteinmolekülen bei 280 Nanometern zu umgehen. Wie erwartet verringerte sich dadurch die Wahrscheinlichkeit einer Spaltung von Proteinmakromolekülen in der Probe deutlich. Dank seiner unermüdlichen Aufmerksamkeit für experimentelle Details entdeckte Tanaka im August 1985 schließlich den Molekülionenpeak der Carboxypeptidase A von 34.529 Dalton (Abbildung 6)! Dies war ein historischer Durchbruch in der instrumentellen analytischen Chemie und verkündete offiziell, dass Proteinmakromoleküle vollständig ionisiert werden und in die Gasphase übergehen konnten.

Abbildung 6: Intakte Molekülionenpeaks der Carboxypeptidase, erkannt durch UFMP-Glycerin-Mischmedien. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobelvorlesung.

Es fällt uns nicht schwer, uns Tanakas Ekstase vorzustellen, als er nach zahllosen fehlgeschlagenen Experimenten endlich Erfolg hatte. Er besaß jedoch dieselbe Hartnäckigkeit wie Forrest Gump und verfolgte seinen Erfolg weiterhin unermüdlich. 1987 entdeckte er ein Lysozym-Heptamer mit einem Molekulargewicht von 100.872 Dalton (Abbildung 7).

Abbildung 7: Durch ein UFMP-Glycerin-Mischmedium nachgewiesener Molekülionenpeak des Lysozymheptamers. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobelvorlesung.

Rückblickend stellte sich die versehentliche Zugabe von Glycerin zu UFMP als historischer Wendepunkt heraus. Im vergangenen Jahr musste sich Tanaka fast täglich mit negativen Versuchsergebnissen auseinandersetzen und konnte sich nur mit den Worten trösten: „Ich habe ein anderes Medium ausgeschlossen.“ Seit er die wunderbaren Effekte der UFMP-Glycerin-Mischung erkannt hat (Abbildung 8), ist die Arbeit zur weiteren Optimierung der Versuchsparameter noch immer langweilig und mühsam, doch derzeit kann Tanaka bei fast jedem Experiment klare und sichtbare kleine Fortschritte erzielen, was ihm eine beispiellose Freude bereitet, seit er die Universität abgeschlossen und Ingenieur geworden ist. Natürlich ist die erfolgreiche Entwicklung des gesamten Massenspektrometers auch untrennbar mit den konzertierten Anstrengungen von Tanakas vier Kollegen in anderen Bereichen verbunden. Tanaka, der den äußerst schwierigen Engpass überwunden hat, ist natürlich der wichtigste Beitragende zum Projekt.

Abbildung 8: Das gemischte Medium aus Glycerin und UFMP war der technische Schlüssel zu Koichi Tanakas erster Realisierung der Laserdesorption und -ionisierung von Makromolekülen. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobelvorlesung.

Chance auf den Nobelpreis

Im Jahr 1985 reichte Shimadzu umgehend beim japanischen Patentamt einen Antrag für Tanakas neue Massenspektrometrie-Ionisationsmethode ein, und das Patent wurde 1993 genehmigt. Für die meisten Forscher in einem Unternehmen ist die Aufgabe damit im Grunde erledigt. Anschließend muss die Geschäftsentwicklungsabteilung des Unternehmens entscheiden, ob es sich lohnt, das Massenspektrometer auf den Markt zu bringen. Das Management betrachtet die Themen aus der Perspektive der Unternehmensinteressen und ist im Allgemeinen nicht bereit, die Ergebnisse seiner Forscher sofort in wissenschaftlichen Zeitschriften zu veröffentlichen. Aus diesem Grund fällt es vielen Wissenschaftlern in der Industrie trotz ihrer herausragenden Ergebnisse schwer, in der akademischen Gemeinschaft Anerkennung für ihre Originalität und Priorität zu finden. Akademiker lesen üblicherweise keine Patentliteratur. Darüber hinaus unterscheiden sich die Patentgesetze in den einzelnen Ländern weltweit erheblich und das Patentprüfungssystem verfügt nicht über einen so einheitlichen und fairen Standard wie das Peer-Review-System von Fachzeitschriften. Wenn die Geschäftsentwicklungsabteilung von Shimadzu geglaubt hätte, dass das Massenspektrometer von Tanaka et al. kein Marktpotenzial hätte, wäre diese Errungenschaft auf Eis gelegt und der Welt unbekannt geblieben, und die Leser hätten diese wunderbare legendäre Geschichte nicht lesen können. Glücklicherweise hatte Tanaka dasselbe unaufhaltsame Glück wie Forrest Gump und die folgenden Ereignisse waren unabdingbar, damit er schließlich den Nobelpreis gewann.

Abbildung 9: Gesamtdesign des neuen Laser-Massenspektrometers, das 1987 von der Shimadzu Corporation in Japan entwickelt wurde. Quelle: Tanaka, K. et al (1988) Rapid Commun. Massenspektrom. 2:151–153.

Zunächst beschloss Shimadzu, das neue Massenspektrometer (Abbildungen 9 und 12) im Jahr 1987 offiziell auf den Markt zu bringen. Um für das Produkt zu werben, gestattete das Unternehmen fünf Mitgliedern des Forschungs- und Entwicklungsteams, darunter Tanaka, die Errungenschaft erstmals auf der Jahrestagung der Japanischen Gesellschaft für Massenspektrometrie im Mai in Kyoto bekannt zu geben. Ihre experimentellen Ergebnisse stießen während der Konferenz nur auf geringe Resonanz und die meisten japanischen Wissenschaftler blieben hinsichtlich ihrer praktischen Anwendbarkeit skeptisch. Darüber hinaus wurden die Vor-Ort-Berichte und Poster-Abstracts der Konferenz alle auf Japanisch veröffentlicht, was die Aufmerksamkeit westlicher Wissenschaftler wahrscheinlich nicht erregen würde. Im September 1987 fand dann in Takarazuka, Japan, das zweite chinesisch-japanische Symposium zur Massenspektrometrie statt. Da es sich um eine internationale Konferenz handelte und die Arbeitssprache der Konferenz Englisch war, nahmen auch einige westliche Wissenschaftler daran teil. Einer der amerikanischen Experten, die an der Konferenz teilnahmen, war Professor Robert Cotter von der berühmten Johns Hopkins University School of Medicine. Ich hatte die Ehre, im ersten Jahr meines Doktorandenstudiums an Professor Cotters Kurs zur Massenspektrometrie teilzunehmen und habe sehr davon profitiert. Bereits 1987 war Professor Kurt eine Autorität auf dem Gebiet der Flugzeit-Massenspektrometrie. In seinem Konferenzbericht vertrat er die Ansicht, dass „der Detektionsbereich des Molekulargewichts bei der Plasmadesorptions-Massenspektrometrie (PDMS) größer sei als bei der Laserdesorptions-Ionisations-Massenspektrometrie (LDI-MS).“ Koichi Tanaka saß im Publikum und dachte, Kurt wisse nichts von seinen Forschungsergebnissen bei Shimadzu, also lud er Kurt nach dem Bericht ein, sich am nächsten Tag sein Poster anzusehen. Als Kurt sah, dass Tanakas LDI-MS tatsächlich Lysozym-Heptamere erkennen konnte, konnte er sein Erstaunen kaum verbergen. Nachdem er Tanakas Zustimmung eingeholt hatte, faxte Kurt, der fest davon überzeugt war, dass die Wissenschaft keine Grenzen kennt, die Zusammenfassung von Tanakas Poster, die Einzelheiten der Ionisierungsmethode und mehrere wichtige Kopien der Massenspektrometrie an mehrere große Massenspektrometrielabore in Europa und den Vereinigten Staaten, sobald er ins Hotel zurückgekehrt war. Wie sich herausstellte, half Professor Kurts begeisterte Werbung dem unbekannten Tanaka, die Originalität seiner neuen LDI-Ionisierungsmethode in Europa und den Vereinigten Staaten zu etablieren, und leistete diesem jüngeren Gelehrten, dem Ruhm und Reichtum egal waren, unabsichtlich auch „edle Hilfe“.

Schließlich erinnerte ein weiterer japanischer Wissenschaftler, Takekiyo Matsuo, ein Assistenzprofessor an der Universität Osaka, der an dem Treffen teilnahm, Tanaka wiederholt daran, seine Forschungsergebnisse so bald wie möglich in einer englischsprachigen Zeitung zu veröffentlichen. Tian Xinxin dachte, sein Englisch sei sehr schlecht und seine Schreibfähigkeiten sogar durchschnittlich, aber angesichts von Matsuos guten Absichten stimmte er „widerwillig“ zu, es zu versuchen. Tanaka, dem es nur darum ging, seine Arbeit so schnell wie möglich zu veröffentlichen, scherte sich überhaupt nicht um den Ruf der wissenschaftlichen Zeitschrift. Nachdem er das Manuskript kaum fertiggestellt hatte, warf er einen Blick auf die Liste der englischsprachigen Zeitschriften im Bereich der Massenspektrometrie. Als er das Wort „rapid“ im Titel von „Rapid Communications in Mass Spectrometry“ sah, fand er, dass es seinem Geschmack entsprach, und reichte das Manuskript ohne zu zögern bei der Zeitschrift ein. Tatsächlich bestand dieser Artikel die Prüfung problemlos und wurde im August 1988 gedruckt (Abbildung 10).

Abbildung 10 Quelle: Tanaka, K. et al (1988) Rapid Commun. Massenspektrom. 2:151–153.

Etwas mehr als zwei Monate später veröffentlichten zwei deutsche Professoren, Michael Karas und Franz Hillenkamp, ​​gemeinsam in der Zeitschrift Analytical Chemistry eine neue LDI-Methode, die sie unabhängig voneinander entwickelt hatten und bei der Nicotinsäure als Medium verwendet wurde. Bei dieser Methode wird das zu testende Makromolekül zusammen mit kleinen organischen Molekülen wie Niacin kristallisiert. Nach kontinuierlicher Verbesserung durch das deutsche Team und dem Test der Zeit ist es aufgrund seiner größeren Praktikabilität zur Grundlage moderner mediumunterstützter Laserdesorptionsionisations-Massenspektrometer (MALDI) geworden (Abbildung 11). Tanakas Methode wurde jedoch im Wesentlichen ignoriert und Shimadzus MALDI-Massenspektrometer der ersten Generation „LAMS-50K“ wurde in über zehn Jahren nur in mageren Stückzahlen verkauft (Abbildung 12). Da das deutsche Team jedoch bereits im September 1987 ein Fax von Kurt erhalten hatte und Zeuge war, wie Tanaka und andere erfolgreich Proteinpolymere mit einem Molekulargewicht von bis zu 100.000 mittels Massenspektrometrie nachgewiesen hatten, mussten sie gemäß den akademischen Normen Tanakas Konferenzzusammenfassung in den Referenzen ihres Papiers zitieren (Tanakas offizielles Papier war noch nicht gedruckt, als sie ihr Papier einreichten). Im darauffolgenden Jahrzehnt entwickelten sich MALDI- und ESI-Massenspektrometer rasant und wurden zu den beiden tragenden Säulen auf dem Gebiet der Massenspektrometrieanalyse von Biomakromolekülen. Darüber hinaus bieten sie technische Unterstützung für die Hochdurchsatz-Proteomikforschung im postgenomischen Zeitalter des 21. Jahrhunderts.

Abbildung 11: Arbeitsablauf eines modernen mediumunterstützten Laserdesorptions-Ionisations-Massenspektrometers. Quelle: Berg, JM, Tymoczko, JL, Gatto, GJ & Stryer, L. (2015) Biochemistry, 8. Auflage, WH Freeman & Company.

Abbildung 12: Die erste Generation von Laserdesorptions-Ionisations-Massenspektrometern, die 1988 von der Shimadzu Corporation in Japan auf den Markt gebracht wurden. Quelle: Tanaka, K. (2002) Nobel-Vorlesung.

Im Oktober 2002 gab das Nobelpreiskomitee für Chemie offiziell bekannt, dass sich Professor Finn, der Erfinder der ESI-Ionisierungstechnologie, und Koichi Tanaka, der als Erster die LDI-Ionisierungstechnologie realisierte, die Hälfte des Preisgeldes für die Biomakromolekül-Massenspektrometrie teilen, während Professor Kurt Wüthrich, der die Kernspinresonanztechnologie zur Untersuchung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen einsetzte, die andere Hälfte des Preisgeldes erhält. Die europäischen Medien zeigten sich schockiert über Tanakas Auszeichnung. Sie waren allgemein der Meinung, dass die Erfinder von MALDI Karas und Hillenkamp sein sollten. Eine ganze Reihe europäischer und amerikanischer Wissenschaftler erwähnen in ihren Arbeiten im Allgemeinen nur diese beiden Deutschen, wenn sie die MALDI-Ionisierungstechnologie diskutieren. Nur wenige ehrenwertere Wissenschaftler würden Tanaka hinzufügen und die drei Personen als gemeinsame Pioniere anerkennen, aber absolut niemand würde nur Tanaka erwähnen, ohne Karas und Hillenkamp zu erwähnen. Das vom Nobelkomitee anerkannte Preisprinzip besteht darin, nur die originellsten Entdeckungen und methodischen Durchbrüche anzuerkennen. Sie glauben, dass die Bedeutung von „von null auf eins“ weitaus größer ist als die von „von eins auf tausend“. Der Autor vermutet, dass Tanakas unerwarteter Sieg am Ende viel damit zu tun hatte, dass Tanakas Konferenzzusammenfassung im klassischen Artikel von Karas und Hillenkamp zitiert wurde. In der Frage der Ehrungszuschreibung zeigten die beiden deutschen Wissenschaftler eine bewundernswerte Offenheit und Ehrlichkeit. Als sie im Dezember 2001 von einem Reporter der Sonderausgabe der amerikanischen Zeitschrift „Analytical Chemistry“ als Erfinder von MALDI interviewt wurden, ergriffen sie die Initiative und erwähnten, dass sie von Tanakas bahnbrechender Arbeit im Herbst 1987 inspiriert worden waren und beschlossen hatten, die Laserdesorptions-Massenspektrometrie-Analyse von Proteinmakromolekülen erneut in Frage zu stellen.

Tanakas Auszeichnung war eine große Inspiration für jene wissenschaftlichen Forscher, die keine Hochschulbildung hatten oder im Stillen im Industriesektor arbeiteten. Der Aktienkurs der Shimadzu Corporation stieg innerhalb eines Monats, nachdem Tanaka den Preis gewonnen hatte, um 50 %, und auch die Verkaufszahlen verschiedener Massenspektrometer begannen plötzlich in die Höhe zu schnellen. Aus Schuldgefühlen wegen Tanakas niedrigem Berufstitel beschloss das Shimadzu-Management, ihn um mehrere Positionen zu befördern und ein nach ihm benanntes Massenspektrometrie-Forschungslabor einzurichten. Im Japanischen wird das spezifische chinesische Schriftzeichen „Sir“ im Allgemeinen nur verwendet, um angesehene Personen wie Lehrer, Anwälte, Ärzte, Schriftsteller und Künstler respektvoll anzusprechen. Ende 2002 kam es bei Tanakas Vorgesetzten und Kollegen zu einer neuen Verwirrung: Müssen wir ihn von nun an „Herr Tanaka“ nennen?

Empfohlene Lektüre

Tanaka, Koichi (2012). Der größte Misserfolg. Übersetzt von Qi Geping und Li Xiaowu. Wissenschaftspresse.

Hinweis: Eine Nur-Text-Version dieses Artikels wurde erstmals in der Juli-Ausgabe 2005 von Science veröffentlicht.

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