Die Blut-Hirn-Schranke, die als „Leibwächter“ des Gehirns dient, verhindert tatsächlich die Behandlung von Hirnerkrankungen?

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Autor: denovo

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Was schützt die empfindlichen Nervenzellen in unserem Gehirn vor Giftstoffen und Krankheitserregern und fungiert als „Leibwächter“ für die normale Funktion des Gehirns, wird aber bei einer Erkrankung des Gehirns zum „Feind“, der den Zugang therapeutischer Medikamente blockiert? Es handelt sich um die „Blut-Hirn-Schranke“.

Warum ist die „Blut-Hirn-Schranke“ der „Leibwächter“ des Gehirns?

Die Blut-Hirn-Schranke bezeichnet die Barriere zwischen Plasma und Gehirnzellen, die durch die Wände der Gehirnkapillaren und Gliazellen gebildet wird.

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Einfach ausgedrückt: Es gibt im Gehirn zig Milliarden Neuronen, die für die normale Funktion des menschlichen Körpers sorgen. Diese Neuronen sind jedoch sehr zerbrechlich und erfordern eine sehr stabile und streng kontrollierte innere Umgebung. Die Blut-Hirn-Schranke ist ein solches Schutzsystem zwischen Gehirn und Blut . Seine Hauptaufgabe besteht darin, das Eindringen von Fremdstoffen (Mikroorganismen, Toxinen, Entzündungsfaktoren und Antikörpern usw.) über den Blutkreislauf in das Gehirn zu verhindern, so dass das Gehirn nur minimal oder gar nicht durch Schadstoffe im peripheren Blut beeinträchtigt wird, die Stabilität des inneren Milieus des Hirngewebes aufrechtzuerhalten und als „Sicherheitswächter“ zum Schutz des Gehirns zu fungieren.

Die Geschichte der Entdeckung der Blut-Hirn-Schranke lässt sich bis ins Jahr 1885 zurückverfolgen, als der deutsche Wissenschaftler Paul Ehrlich bei der Untersuchung der Verwendung von Farbstoffen zum Anfärben verschiedener Gewebe und Organe zufällig entdeckte, dass sich nach intravenöser Injektion eines Farbstoffs namens Trypanblau alle Gewebe und Organe der Maus blau färbten, mit Ausnahme des Gehirns und des Rückenmarks. Damals führte er es einfach auf die mangelnde Aufnahmefähigkeit des Gehirns zurück.

Paul Ehrlich

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Im Jahr 1913 führte sein Schüler Edwin Goldmann ein weiteres Experiment durch, bei dem er den Farbstoff direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit eines Tieres injizierte. Er stellte fest, dass nur das Hirngewebe gefärbt war, während sich die Farbe anderer Körperteile nicht änderte. Dies beweist, dass es tatsächlich eine physiologische Barriere zwischen dem Gehirn und anderen Geweben gibt.

Erst in den 1960er Jahren bestätigten Forscher mithilfe der Elektronenmikroskopie offiziell die physikalische Struktur der Blut-Hirn-Schranke.

Abbildung (i) zeigt die Blut-Hirn-Schranke, die durch enge Verbindungen zwischen den Gefäßendothelzellen des Gehirns gebildet wird

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Die Blut-Hirn-Schranke besteht hauptsächlich aus Kapillarendothelzellen, engen Verbindungen zwischen Endothelzellen, Astrozyten, Gliazellen und einer Basalmembran, wobei Kapillarendothelzellen und enge Verbindungen zwischen Endothelzellen die Grundstruktur der Blut-Hirn-Schranke bilden.

Der Grund, warum die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass Substanzen leicht in das Hirngewebe eindringen, liegt hauptsächlich an der Rolle der Kapillarendothelzellen. Im Gegensatz zu Endothelzellen in peripheren Geweben und Organen haben Kapillarendothelzellen im Gehirn durchgehende dichte Verbindungen, eine geringe Pinozytoseaktivität und keine Poren. Sie sind außerdem von Basalmembranen, extrazellulärer Matrix, peripheren Zellen und Astrozytenfußfortsätzen umgeben, die ihre Durchlässigkeit weiter regulieren. Die Enden der Astrozytenfortsätze schwellen an und bilden Fußplatten, die 90 % der Oberfläche der Endothelzellen bedecken. Sie können auch chemische Faktoren und Signale freisetzen, um an der Regulierung der Durchlässigkeit von Kapillarendothelzellen im Gehirn, nämlich der Blut-Hirn-Schranke, beteiligt zu sein.

Endothelzellen sind die Barriere zwischen Blut- und Gehirnzellen (glatte Muskelzellen). Die Enden der Astrozyten schwellen an und bilden Fußplatten, die den osmotischen Druck der Blut-Hirn-Schranke regulieren können.

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Blut-Hirn-Schranke: Leibwächter müssen sorgfältig sein

Als komplexestes und wichtigstes Organ im menschlichen Körper benötigt das Gehirn eine strenge und stabile innere Umgebung, um seine normale Funktion aufrechtzuerhalten. Die Blut-Hirn-Schranke spielt in diesem Prozess die Rolle eines „Torwächters“ und ist eine hochselektive physiologische Barriere zwischen dem Blut und dem zentralen Nervensystem.

Unter normalen physiologischen Bedingungen lässt die Blut-Hirn-Schranke nur Gasmoleküle und fettlösliche kleine Moleküle mit einer relativen Molekülmasse von weniger als 400-600 passieren. Zu den derzeit bekannten Transportmechanismen über die Blut-Hirn-Schranke gehören die folgenden:

(1) Wasserlösliche kleine Moleküle und andere für Lebensaktivitäten notwendige Nährstoffe wie Aminosäuren und Glukose überwinden die Blut-Hirn-Schranke über Transportrezeptoren.

(2) Peptide oder Proteine ​​können über einen Adsorptions-, einen Rezeptor- oder einen Carrier-vermittelten Transport über die Blut-Hirn-Schranke transportiert werden.

(3) Niedermolekulare, fettlösliche Substanzen können durch passive Diffusion über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn transportiert werden.

Zusätzlich zu diesen Substanzen kontrolliert die Blut-Hirn-Schranke streng den Eintritt anderer Substanzen und schützt das Gehirn vor Schäden durch krankheitserregende Erreger, Giftstoffe, Medikamente und andere schädliche Fremdstoffe im Blut. Darüber hinaus kann es schädliche oder überschüssige Substanzen im Gehirn gezielt auspumpen und so die Stabilität der inneren Umgebung des Gehirns aufrechterhalten, dem zentralen Nervensystem ermöglichen, seine Funktionen effektiv auszuführen und die Sicherheit des Hirngewebes im größtmöglichen Umfang schützen.

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Untersuchungen zeigen, dass der durch die Blut-Hirn-Schranke geförderte Neuroschutz für die Gesundheit und Funktion des Gehirns von entscheidender Bedeutung ist. Die Existenz der Blut-Hirn-Schranke stärkt die Homöostase der Gehirnzellen, verbessert die Widerstandsfähigkeit des Hirngewebes gegenüber Veränderungen der äußeren Umgebung und steigert die Anpassungsfähigkeit des Körpers. Antibiotika wie Penicillin haben eine ätzende Wirkung auf das Hirngewebe, aber die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass diese Medikamente ins Gehirn gelangen, wodurch die Struktur und Funktion des Gehirns erhalten bleiben.

Die Integrität der Struktur und Funktion der Blut-Hirn-Schranke steht in engem Zusammenhang mit dem Fortschreiten einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen. Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke kann zu schweren neurologischen Erkrankungen führen, darunter Multiple Sklerose, Infektionen und Ischämie aufgrund unzureichender Blutversorgung. Wenn die Blut-Hirn-Schranke beschädigt ist, gelangen einige schädliche Substanzen, die nicht ins Gehirn gelangen können, in das Gehirn und verursachen dort Hirnschäden und möglicherweise Krankheiten.

Beispielsweise ist Multiple Sklerose eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, und T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion bei Multipler Sklerose. Normalerweise wird das zentrale Nervensystem durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt. Ist diese Barriere einmal beschädigt, dringen T-Zellen in das zentrale Nervensystem ein und greifen die Myelinscheide als Fremdkörper an.

Wenn die Myelinscheide angegriffen wird, löst dies eine Immunreaktion aus, die dazu führt, dass Immunzellen Zytokine und Antikörper freisetzen und so die Entzündungsreaktion verstärken. Eine kontinuierliche Ausbreitung der Entzündungsreaktion kann zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke führen, woraufhin eine Reihe von Nervenschädigungen auftreten, die zu Myelinschäden und einem langsamen und dauerhaften Funktionsverlust der Neuronen führen. Die Patienten leiden im Allgemeinen unter verschwommenem Sehen, Schwäche in den Gliedmaßen, Schmerzen, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, unsicherem Gang und Müdigkeit, bis sie gelähmt sind und nicht mehr gehen können.

Myelinscheide

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Verantwortungsvoll zu sein ist wirklich verantwortungsvoll, aber ein Hindernis zu sein ist wirklich ein Hindernis

Die Blut-Hirn-Schranke ist ein wichtiger Selbstschutzmechanismus des menschlichen Gehirns, verhindert aber auch, dass viele chemische Medikamente, die zur Behandlung und Diagnose eingesetzt werden, in das zentrale Nervensystem gelangen.

Für die meisten Gehirnerkrankungen – von seltenen, aber tödlichen Krankheiten wie primären Hirntumoren bis hin zu schwerwiegenden Problemen der öffentlichen Gesundheit wie Hirnmetastasen, Multipler Sklerose, Schlaganfall, Parkinson oder Alzheimer – gab es schon immer keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten, was eine ernste Bedrohung für das Leben und die Gesundheit der Menschen darstellt.

Daher gilt die Frage, wie die Blut-Hirn-Schranke durchdrungen und diagnostische oder therapeutische Verbindungen ins Gehirn transportiert werden können, als das größte technische Hindernis bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen.

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Grundsätzlich können alle makromolekularen Arzneimittel, einschließlich Peptide, rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper, Arzneimittel auf Basis der RNA-Interferenztechnologie, Arzneimittel im Zusammenhang mit der Gentherapie usw., die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, und mehr als 98 % der niedermolekularen Arzneimittel können die Blut-Hirn-Schranke ebenfalls nicht überwinden. In der Comprehensive Medicinal Chemistry-Datenbank sind über 7.000 Arzneimittel enthalten, von denen jedoch nur 5 % zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden. Darüber hinaus sind diese therapeutischen Medikamente auf die Behandlung von Depressionen, Schizophrenie, Schlaflosigkeit und anderen Krankheiten beschränkt, was die Entwicklung von medikamentösen Therapien und Immuntherapien für Gehirnerkrankungen erheblich behindert.

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler durch kontinuierliche Anstrengungen eine Vielzahl neuer Methoden entwickelt, mit denen die Blut-Hirn-Schranke überwunden und Gehirnerkrankungen behandelt werden können:

(1) Implantierbares Ultraschallgerät hilft Chemotherapeutika, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Tumore zu erreichen

Das Funktionsprinzip dieses Ultraschallgeräts besteht darin, dass das Gerät in den Schädel des Patienten implantiert wird. Wenn das Gerät eingeschaltet wird, versetzt der Ultraschall die Mikrobläschen in Schwingung, wodurch die Blut-Hirn-Schranke vorübergehend geöffnet werden kann und so den Chemotherapeutika geholfen wird, den Tumor zu erreichen. Der Patient muss das Ultraschallgerät vor jeder Chemotherapie einschalten. Zwei Minuten schwacher Ultraschall reichen aus, um die Blut-Hirn-Schranke für etwa 6 Stunden zu öffnen, anschließend wird dem Patienten das Chemotherapeutikum Carboplatin gespritzt.

(2) Antikörper/Antikörperfragmente helfen Makromolekülen, die Blut-Hirn-Schranke zu durchbrechen

Carboplatin ist ein Medikament zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Allerdings kann es die Blut-Hirn-Schranke nicht ungehindert passieren und seine Konzentration in Hirntumoren ist sehr gering, was zu einer schwachen therapeutischen Wirkung führt. Studien haben ergeben, dass nach der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit einem Ultraschallgerät die Konzentration des Medikaments Carboplatin, die den Hirntumor erreicht, um das Fünf- bis Siebenfache ansteigen kann.

Einige spezifische Makromoleküle können ins Gehirn transportiert werden, indem sie an bestimmte Rezeptoren an der Blut-Hirn-Schranke binden. Diese Entdeckung hat die Wissenschaftler inspiriert: Wenn einige Antikörper/Antikörperfragmente mit Makromolekülen mit therapeutischem Potenzial verbunden sind und diese Antikörper/Antikörperfragmente zufällig an bestimmte Rezeptoren an der Blut-Hirn-Schranke binden, können diese Makromoleküle dann ins Gehirn transportiert werden?

Die Wissenschaftler nutzten die Fc-Fragmente von Antikörpern und ließen sie kontinuierlich mutieren, bis sie an den „Transferrinrezeptor“ an der Blut-Hirn-Schranke binden konnten. Anschließend verknüpften sie die auf BACE1 gerichteten Fab-Fragmente zu Testzwecken mit den Fc-Fragmenten und stellten fest, dass diese neu entwickelten Fusionsproteine ​​bei Mäusen und Affen die Blut-Hirn-Schranke effektiv durchbrechen und den Spiegel des β-Amyloid-Proteins im Gehirn dieser Tiere senken konnten.

(3) Nanoträger helfen Makromolekülen, die Blut-Hirn-Schranke zu durchbrechen

Der „Nanoeffekt“, der durch die geringe Größe der Nanoträger entsteht, ermöglicht es ihnen, durch normale Endozytose in die meisten Zellen (einschließlich der Endothelzellen der Gehirnkapillaren) aufgenommen zu werden. Daher werden sie häufig in der Forschung zur Behandlung verschiedener Gehirnerkrankungen eingesetzt. Zu den gängigen Nanoträgern zählen Nanopartikel, Liposomen und Mizellen. Arzneimittel können in Nanomaterialien gelöst, eingebettet, adsorbiert, eingekapselt oder kovalent gebunden werden.

Kürzlich haben chinesische Wissenschaftler ein künstlich hergestelltes Exosom entworfen und entwickelt, das Chemotherapeutika transportieren kann, um die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und gleichzeitig die Endothelzelloberfläche der Blut-Hirn-Schranke sowie Gliomzellen im Gehirn anzugreifen.

Abschluss

Die Blut-Hirn-Schranke ist der treueste „Wächter“ des Gehirns, doch wenn das Gehirn unglücklicherweise erkrankt, wird sie zu einem hartnäckigen „Stolperstein“, der die Behandlung behindert. Ich bin davon überzeugt, dass die Forschung zur Blut-Hirn-Schranke mit der Entwicklung von Wissenschaft und Technologie in Zukunft intensiver voranschreiten wird und neue Hoffnung für die Lösung von Hirnerkrankungen und den Schutz von Leben und Gesundheit birgt.

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(Hinweis: Lateinischer Text sollte kursiv gedruckt werden.)