Dieses Gen ermöglicht es Zellen, „mit Erinnerungen wiedergeboren zu werden“!

Wenn Sie mit Ihren aktuellen Erinnerungen in Ihre Kindheit zurückgeboren werden dürften, würden Sie sich dann an die Antworten Ihrer College-Aufnahmeprüfung oder an die Gewinnzahlen einer bestimmten Lotterie erinnern? Dieser Plot der „ Wiedergeburt mit Erinnerungen “ ist auch zum Thema vieler Online-Romane geworden. Obwohl dies für den gesamten Menschen immer noch nur eine Fantasie ist, ist diese Fantasie für eine einzelne Zelle Realität geworden!

Am 12. Oktober 2023 veröffentlichte die Forschungsgruppe von Liu Guanghui und Qu Jing vom Institut für Zoologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Zhang Weiqi und Ren Jie vom Beijing Institute of Genomics der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Cell Stem Cell eine Online-Forschungsarbeit mit dem Titel „Genomweites CRISPR-Aktivierungsscreening in seneszenten Zellen enthüllt SOX5 als Treiber und therapeutisches Ziel der Verjüngung“. In der Arbeit berichten die Autoren, dass das neu entdeckte SOX5-Gen es Zellen ermöglichen kann, sich zu regenerieren, ohne ihre Identität zu verändern (sie tragen ihr eigenes „Gedächtnis“), wodurch gealterte Zellen verjüngt und aktiviert werden.

Diese Entdeckung liefert neue Forschungsideen für die Untersuchung des Zellalterungsprozesses und die Behandlung altersbedingter Krankheiten. Wie wurde dieses Gen entdeckt? Welche wichtige Bedeutung hat es für die Zellregeneration?

Abbildung 1 Screenshot des Artikeltitels (Bildquelle: Zelle)

Die mühsame Erforschung des Anti-Aging-Weges

Der menschliche Körper besteht aus Zellen und die Alterung des Menschen ist eng mit der Alterung der menschlichen Zellen verbunden. Während die Zellen ihren Lebensaktivitäten nachgehen, nehmen ihre Fähigkeit zur Proliferation und Differenzierung sowie ihre physiologischen Funktionen mit der Zeit allmählich ab und auch ihre Gene, Proteine ​​und Organellen unterliegen erheblichen Veränderungen. Die Zellen verfügen nicht mehr über die gleiche Energie wie in ihrer Jugend und verschiedene Reaktionen verlangsamen sich, was zur Degeneration der gesamten physiologischen Funktionen führt.

Die Zellalterung steht in engem Zusammenhang mit der Alterung und Erkrankungen des Körpers. Eine eingehende Erforschung des Phänomens der Zellalterung wird dazu beitragen, damit verbundene Krankheiten zu verhindern und zu behandeln. Aus diesem Grund begannen Wissenschaftler schon sehr früh, die Molekularbiologie der Zellalterung zu untersuchen und versuchten, Methoden zur Umkehrung der Alterung zu entwickeln. Einfach ausgedrückt ermöglicht es den Zellen, sich zu „verjüngen“ und ihre Vitalität wiederzuerlangen.

Zuvor hatten Liu Guanghui, ein Forscher am Institut für Zoologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, und seine Mitarbeiter mithilfe der neuesten Technologie zur Neuprogrammierung somatischer Zellen die Alterung der Fibroblasten bei Kindern mit Progerie erfolgreich rückgängig gemacht.

Progerie ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der die Patienten bereits im Kindesalter eine Reihe von Alterssymptomen wie Falten, Haarausfall, Arteriosklerose und körperliche Schwäche zeigen und in der Regel vor dem 13. Lebensjahr an verschiedenen Alterskrankheiten sterben. Die Ursache dieser Krankheit ist eine vorzeitige und irreversible Alterung der Zellen im gesamten Körper aufgrund einer Genmutation.

Abbildung 2: Ein Kind mit Progerie (links), ein normaler menschlicher Zellkern (oben rechts) und der Zellkern eines Kindes (unten rechts) (Bildquelle: Referenz 2)

Dem Team des Forschers Liu Guanghui gelang es, die Fibroblasten des Patienten dazu zu bringen, „die Zeit zurückzudrehen“, indem sie die „ Vier Yamananaka-Faktoren “ in die Zellen injizierten. Dabei handelt es sich um vier Transkriptionsfaktoren – Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (gemeinsam bekannt als OSKM) –, die vom Nobelpreisträger des Jahres 2012, Shinya Yamanaka, entdeckt wurden und die Zelluhr umkehren können.

Obwohl das Endergebnis darin besteht, dass die Alterung erkrankter Zellen umgekehrt wird, bringen die „Vier Faktoren von Yamananaka“ bei der Heilung der Krankheit auch viele Risiken mit sich. Das größte Problem besteht darin, dass die vier Faktoren von Yamanaka zwar die Zellen verjüngen, aber auch den Differenzierungszustand der Zellen löschen und ihre Identität verändern. Obwohl die neuprogrammierte Zelle wiedergeboren wird, verliert sie auch ihr Gedächtnis.

Mit anderen Worten: Auch wenn sich die Zellen „verjüngt“ haben, sind sie zu völlig unwissenden Kindern geworden, die ihre physiologischen Funktionen nicht kennen. Obwohl sie wieder jung geworden sind, haben sie ihre Verantwortung vergessen.

Abbildung 3 Die Rolle der Yamanaka-Faktoren bei der Reprogrammierung somatischer Zellen

(Bildquelle: Referenz 3)

Ein weiteres Problem besteht darin, dass viele Wissenschaftler auf der ganzen Welt versucht haben, Yamanaka-Faktoren bei Tieren einzusetzen, um das Altern zu bekämpfen, viele Versuchstiere jedoch später an Tumoren oder Krebs starben. Es scheint, dass noch viele Probleme zu lösen sind, wenn wir diese Methode zur Bekämpfung des Alterns einsetzen wollen.
Nach einer Neubewertung des Experiments glaubte das Team des Forschers Liu Guanghui, dass es mit dem Yamanaka-Faktor möglicherweise noch einige Probleme geben könnte. Also machten sie sich auf die Suche nach neuen „Genen zur Umkehrung des Alterungsprozesses“.

Die neuen Gene, nach denen dieses Mal gesucht werden soll, müssen die folgenden Eigenschaften aufweisen: Erstens können sie Zellen verjüngen; zweitens können sie das Gedächtnis der Zellen nicht löschen, während sie sie verjüngen, sondern sie müssen sich an ihre eigenen Funktionen erinnern; Schließlich müssen sie die Sicherheit so weit wie möglich gewährleisten und dürfen kein zu großes Risiko darstellen.

Von vorne beginnend: Auf der Suche nach dem „Wiedergeburts“-Gen

Wenn Sie es tun, tun Sie es gründlich. Das Team des Forschers Liu Guanghui verwendete ein selbstgebautes menschliches mesenchymales Vorläuferzellsystem als Material, um nacheinander über 20.000 Gene in den Zellen zu untersuchen und herauszufinden, welche Gene bei der Verzögerung der Alterung eine Rolle spielen können.

Bei diesem Screening-Prozess wird ein Tool namens „ CRISPR-Aktivierung “ verwendet. CRISPR ist ein gängiges Werkzeug zur Genombearbeitung. Nach der Modifikation kann dieses Tool Aktivierungsfaktoren für bestimmte Gene entfernen und ihre Funktionen verbessern. Das Team des Forschers Liu Guanghui schickte nacheinander Verbesserungsanweisungen an mehr als 20.000 Gene in Zellen, um zu beobachten, welche Gene verbessert werden können, um eine Rolle bei der Zellregeneration zu spielen.

Nach sorgfältiger Untersuchung konnte das Team erfolgreich eine Reihe von Genen identifizieren, die bei Aktivierung die Alterung menschlicher mesenchymaler Vorläuferzellen in vollem Umfang verzögern können. Daher sind diese Genserien unsere potenziellen Geheimwaffen gegen die Zellalterung.

Unter diesen Genen hat ein Gen die besondere Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich gezogen, und zwar das SOX5-Gen . Wie der Name schon sagt, sind SOX5 und SOX2 im Yamanaka-Faktor Gene derselben Genfamilie, und die Aktivierung von SOX5 hat eine starke Fähigkeit gezeigt, die Zellerneuerung zu fördern. Daher führten Wissenschaftler eine Reihe von Folgeüberprüfungen zu SOX5 durch.

Die „Dreifachtür“ zur Überprüfung der Anti-Aging-Funktion

Um zu beweisen, dass ein Gen Anti-Aging-Funktionen hat, benötigen wir Hinweise in dreierlei Hinsicht: Auf molekularer Ebene müssen wir Hinweise auf Geninteraktionen finden, das heißt, mit welchen Genen dieses Gen interagieren wird; auf zellulärer Ebene müssen wir die Umkehrung der Zellalterung durch dieses Gen sehen; Auf der Ebene einzelner Organismen müssen wir beweisen, dass dieses Gen gealterte biologische Organe tatsächlich verjüngen kann.

Auf dieser Ebene hat uns das SOX5-Gen nicht enttäuscht.

Zunächst fanden Wissenschaftler auf molekularer Ebene nach der Kombination mehrerer Screening-Techniken den „Konnektor“ von SOX5 – das HMGB2-Gen , das sich in früheren Studien als ein die Alterung hemmendes Gen erwiesen hatte. SOX5 kann die Expression von HMGB2 aktivieren und dadurch den Zellregenerationsprozess einleiten. Die Studie ergab außerdem, dass bei Hemmung des SOX5-Gens in den Zellen auch die Expression von HMGB2 gehemmt wird und die Zellen schneller altern. Daher wurde der molekulare Mechanismus bestätigt, durch den SOX5 seine Wirkung entfaltet.

Abbildung 4 Das SOX5-Gen ist ein weitreichender Verstärker anderer Gene

(Bildquelle: Referenz 1)

Zweitens: Wie verhält sich SOX5 auf zellulärer Ebene? Experimente haben ergeben, dass SOX5 tatsächlich viele Arten alternder menschlicher Zellen verjüngen kann. Lobenswert ist, dass es sich bei dieser Verjüngung nicht einfach um eine „Rückwärtsbewegung der Zeit“ handelt, sondern vielmehr um eine Verjüngung der Zellen, ohne ihre Identität zu verändern . Dies entspricht der Wiedergeburt dieser Zellen unter Beibehaltung ihres Gedächtnisses.

Das Erstaunlichste ist, dass das SOX5-Gen tatsächlich eine Rolle bei der „Verjüngung“ von Mäusen spielen kann! Um die Funktion des SOX5-Gens bei der individuellen Alterung zu untersuchen, wählte das Forschungsteam eine Gruppe älterer Mäuse aus und führte eine SOX5-Gentherapie an ihren Kniegelenken durch. Die Kniegelenke älterer Mäuse weisen häufig Alterungserscheinungen wie Osteophyten- und Synovialhyperplasie, Entzündungen und Knorpelverschleiß auf. In den Kniegelenken von Mäusen, die mit SOX5 behandelt wurden, wurde die Osteophyten- und Synovialregeneration signifikant gehemmt, während gleichzeitig die Fähigkeit zur Knorpelregeneration verbessert wurde. Besonders wichtig ist, dass sich nach der Behandlung auch der Griff der Gliedmaßen älterer Mäuse deutlich verbesserte. Es scheint, dass das SOX5-Gen die Beine und Füße dieser „Rattengroßväter“ tatsächlich verjüngt.

Abbildung 5 Verwendung des SOX5-Gens zur Behandlung von Gelenken bei gealterten Mäusen

Der Verjüngungseffekt ist offensichtlich (Bildquelle: Referenz 1)

Natürlich können die vier Yamanaka-Faktoren auch bei der Behandlung von Gelenken bei älteren Mäusen eingesetzt werden, doch SOX5 weist zwei Vorteile auf, mit denen die vier Yamanaka-Faktoren nicht mithalten können: Erstens führt SOX5 nicht zur Löschung von Spuren der Zelldifferenzierung, d. h., es verändert nicht die Identität der Zellen, und die Zellen können ihr ursprüngliches „Gedächtnis“ bewahren. Darüber hinaus wirkt SOX5 im Vergleich zu den vier Genen von Yamanaka allein, hat eine kürzere DNA-Länge, kann weniger Nebenwirkungen verursachen und ist während der Behandlung sicherer.

Generell hat uns diese Studie eine Reihe neuer Zellregenerationsfaktoren aufgezeigt. Die Untersuchung dieser Gene wird uns neue Möglichkeiten im Kampf gegen das Altern eröffnen und unser theoretisches Verständnis des Zellalterungsprozesses weiter vertiefen. Das spezielle Gen SOX5 könnte aufgrund seiner hervorragenden Eigenschaften ein potenzielles Ziel für Interventionen bei altersbedingten degenerativen Erkrankungen werden.

Quellen:

[1] Yaobin Jing, Xiaoyu Jiang, Qianzhao Ji, Zeming Wu, Wei Wang, Zunpeng Liu, Pedro Guillen-Garcia, Concepcion Rodriguez Esteban, Pradeep Reddy, Steve Horvath, Jingyi Li, Lingling Geng, Qinchao Hu, Si Wang, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Jie Ren, Weiqi Zhang, Jing Qu, Guang-Hui Liu, Genomweites CRISPR-Aktivierungsscreening in seneszenten Zellen enthüllt SOX5 als Treiber und therapeutisches Ziel der Verjüngung, Cell Stem Cell, Band 30, Ausgabe 11, 2023, Seiten 1452-1471.e10, ISSN 1934-5909, https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.007.

[2] Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) Der Zellkern und das Altern: Verlockende Hinweise und hoffnungsvolle Versprechen. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395

[3] Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Gallardo MD, Herenu CB, Cordeiro JL, Clement J, Goya RG. Altern und Verjüngung – ein modulares Epigenommodell. Altern (Albany, NY). 24. Februar 2021; 13:4734-4746. https://doi.org/10.18632/aging.202712

Autor: Mu Xin

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