In den Archiven versteckt sich der Wissenschaftler, der das meistverkaufte Brustkrebsmedikament erfunden hat

Im Laufe der wissenschaftlichen Entwicklung wurden die Beiträge vieler Wissenschaftlerinnen übersehen, und Dora Richardson ist eine von ihnen. Sie ist eine der Erfinderinnen des berühmten Brustkrebsmedikaments Tamoxifen, eines der erfolgreichsten Krebsmedikamente. Als herausragende Chemikerin arbeitete sie lange Zeit für Imperial Chemical Industries, doch aufgrund ihrer zurückhaltenden Persönlichkeit und Geschäftsstrategie waren ihre Beiträge nicht sehr bekannt. Dieses legendäre Erlebnis wurde erst wieder ans Licht gebracht, als man in den Archiven die von ihr selbst verfassten Materialien fand. Wir werden uns immer an Dora Richardson erinnern.

Verfasst von Gu Shuchen (Institut für Biowissenschaften, Zhejiang-Universität)

Im Laufe der langen Geschichte wurden die herausragenden Beiträge vieler Wissenschaftlerinnen übersehen. Obwohl sie an der Entstehung der Geschichte beteiligt waren, wurden sie letztlich zu kleinen Fußnoten der Wissenschaftsgeschichte. Dieses Phänomen wird als „Matilda-Effekt“ bezeichnet und bezieht sich auf die Tatsache, dass die wissenschaftlichen Leistungen von Frauen zu ihrer Zeit ignoriert oder abgelehnt und ihren männlichen Kollegen zugeschrieben wurden. Obwohl in den letzten Jahren die Namen und Taten einiger Wissenschaftlerinnen der Öffentlichkeit bekannt wurden, wie beispielsweise Rosalind Elsie Franklin, die eine Schlüsselrolle bei der Enthüllung der Doppelhelixstruktur der DNA spielte, liegen die glorreichen Taten vieler Wissenschaftlerinnen noch immer im Dunkeln. Eine von ihnen ist Dora Richardson, die Entwicklerin von Tamoxifen, einem der wichtigsten Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs.

Was ist Tamoxifen?

Brustkrebs ist ein hormonabhängiger Tumor. Das Wachstum seiner Krebszellen wird durch Östrogen gefördert. Daher kann das Ziel der Brustkrebsbehandlung durch die Regulierung des endokrinen Systems und die Hemmung der Östrogenwirkung erreicht werden. Tamoxifen (auch bekannt als Tamoxifen) ist eines der bahnbrechenden Medikamente zur endokrinen Therapie von Brustkrebs. Da es sich um ein nichtsteroidales Antiöstrogenmedikament handelt, ähnelt seine Struktur der von Östrogen, sodass es Östrogen ersetzen und an Östrogenrezeptoren binden kann und dadurch die fördernde Wirkung von Östrogen auf Brustkrebszellen blockiert.

Tamoxifen-Struktur | Quelle: Wiki

Derzeit ist Tamoxifen eines der weltweit meistverkauften Medikamente gegen Brustkrebs. Es wird seit mehr als 40 Jahren in der klinischen Praxis eingesetzt und hat die weltweite Brustkrebssterblichkeitsrate deutlich gesenkt und Brustkrebspatientinnen ein längeres und rückfallfreies Leben ermöglicht. Insbesondere beim Hormonrezeptor-positiven/humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativen (HR+/HER2-) Brustkrebs wird derzeit eine Form mit besserer Prognose angesehen, die untrennbar mit den hervorragenden Behandlungsergebnissen von Tamoxifen verbunden ist. Es ist außerdem das erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikament zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen mit hohem Risiko. Es kann das Brustkrebsrisiko um bis zu 40 % senken und so die Häufigkeit von Brustkrebs wirksam verringern. Unter den vier derzeit zugelassenen Medikamenten zur Brustkrebsprävention ist Tamoxifen das einzige Medikament, das von der US-amerikanischen FDA zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen vor der Menopause zugelassen wurde. Die anderen Medikamente sind für die Anwendung nach der Menopause vorgesehen. Gleichzeitig ist Tamoxifen auch zur adjuvanten Behandlung von Brustkrebs zugelassen und kann das Risiko eines postoperativen Rezidivs deutlich senken [1].

Als Pionier der selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) dient Tamoxifen nicht nur zur Behandlung von Brustkrebs, sondern bietet auch eine neue Arzneimittelvorlage für die Behandlung anderer Krankheiten (wie Osteoporose und rheumatoide Arthritis). Auch in der Gynäkologie und Reproduktionsmedizin spielt Tamoxifen eine wichtige Rolle. Bis heute ist die Forschung zu Tamoxifen noch im Gange, einschließlich der Entwicklung seiner Derivate zur Verbesserung der Wirksamkeit und Verringerung der Toxizität.

Von der gescheiterten Antibabypille zum meistverkauften Brustkrebsmedikament

Obwohl Tamoxifen in der klinischen Praxis weit verbreitet ist, verlief der Forschungs- und Entwicklungsprozess nicht reibungslos.

Nach dem Zweiten Weltkrieg rückte die durch den Babyboom verursachte Bevölkerungsexplosion in den Fokus der Politiker zahlreicher Länder. Die Nachfrage nach Verhütungsmitteln war enorm und viele Pharmaunternehmen waren aktiv in der Forschung und Entwicklung von Verhütungsmitteln tätig. In diesem Zusammenhang entstand Tamoxifen 1962 im Rahmen eines Verhütungsmittel-Entwicklungsprojekts bei Imperial Chemical Industries (ICI, dem Vorgänger von AstraZeneca). Das vom Endokrinologen Arthur Walpole geleitete Projekt zielte darauf ab, ein Antiöstrogen-Medikament zu entwickeln, das den weiblichen Eisprung hemmt und so die Wirkung einer Empfängnisverhütung erzielt.

Dora Richardson war Mitglied des Projekts und synthetisierte erfolgreich eine Verbindung namens ICI 46.474, die heute als Tamoxifen bekannt ist. In Rattenversuchen zeigte das Medikament tatsächlich eine empfängnisverhütende Wirkung. In klinischen Studien zeigte das Medikament jedoch keine empfängnisverhütende Wirkung. Stattdessen stimulierte es die Endometriumhyperplasie und förderte den Eisprung. Dies steht im krassen Gegensatz zur ursprünglichen Absicht des Unternehmens.

Dora Richardson (1919–1998) | Quelle: Referenz [2]

Doch Walpole, ein leitender Endokrinologe, bemerkte, dass ICI 46.474 eine auffallende Ähnlichkeit mit der Molekülstruktur von Östrogen aufwies, und spekulierte daher, dass diese Verbindung das Potenzial haben könnte, Östrogen entgegenzuwirken und somit eine Rolle bei der Behandlung von Brustkrebs zu spielen. Damals bestand die Behandlung von Brustkrebs noch hauptsächlich aus chirurgischen Eingriffen, ergänzt durch Chemotherapie. Doch mit dem Fortschritt der Wissenschaft begann sich allmählich die endokrine Therapie durchzusetzen. Bereits im Jahr 1896 behandelte der britische Wissenschaftler George Beatson erfolgreich drei Patientinnen mit wiederkehrendem Brustkrebs, indem er beide Eierstöcke entfernte, um die Hormonausschüttung zu hemmen. Dies markierte einen wichtigen Meilenstein in der Geschichte der endokrinen Therapie von Brustkrebs[3]. In den 1940er Jahren begann man, das Östrogen-Medikament Diethylstilbestrol zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs einzusetzen. Trotz der Nebenwirkungen war seine Wirksamkeit bemerkenswert. Walpole und Richardson führten dann vorläufige Experimente mit der Verbindung ICI 46, 474 als Mittel zur Behandlung von Brustkrebs durch. Obwohl die experimentellen Ergebnisse gut waren, war das Unternehmen zu konservativ und nicht bereit, Forschung und Entwicklung fortzusetzen. Der Grund dafür liegt darin, dass diese endokrine Therapiemethode damals noch eine Nischentherapie war. Würde es zur Behandlung von Brustkrebs entwickelt, wären die Arzneimittelumsätze sehr gering. Das Unternehmen war der Ansicht, dass dies wirtschaftlich nicht machbar sei und wollte keine allzu großen Risiken eingehen. Schließlich beschloss ICI, die Studie abzubrechen.

Dora Richardson, die die Verbindung ursprünglich synthetisierte, und ihr Chef Arthur Walpole waren jedoch fest davon überzeugt, dass das Medikament das Potenzial hatte, sich zu einem Antitumormittel zu entwickeln, das unzählige Leben retten könnte. Daher beschlossen sie, ihre halb im Untergrund stattfindende geheime Forschungsarbeit fortzusetzen. Sie nutzten ihre Mittagspausen und die Nachmittagsteezeit, um in einem dunklen Kellerraum Tierversuche durchzuführen. Obwohl Richardson auf andere Projekte versetzt worden war, fand sie immer noch Zeit, das für das Experiment benötigte Tamoxifen zu synthetisieren. Nach Monaten geheimer Forschung war Walpole immer mehr von der krebshemmenden Wirkung von Tamoxifen überzeugt und stellte ICI ein Ultimatum: Entweder es genehmige das Tamoxifen-Forschungsprojekt offiziell, oder er würde zurücktreten. Walpole war damals eine Autorität auf dem Gebiet der Reproduktionsendokrinologieforschung und sein Einfluss auf ICI konnte nicht unterschätzt werden. Die Unternehmensleitung musste die Aussichten dieses Projekts ernsthaft überdenken. Letztlich wurde das Projekt, teilweise aufgrund ihrer Beharrlichkeit, fortgesetzt, während Walpole auch ein weiteres Projekt vorantrieb: die Verwendung von Tamoxifen zur Behandlung von Brustkrebs.

Anschließend führte das Forschungsteam eine klinische Studie mit Tamoxifen zur Behandlung von Brustkrebs durch und sah positive Ergebnisse. Im Jahr 1973 wurde Tamoxifen erfolgreich in Großbritannien eingeführt. Tamoxifen wird in erster Linie als palliative Behandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt. Obwohl der Markt zunächst begrenzt war, brachte der spätere Einstieg von Craig Jordan neue Durchbrüche in der Forschung. Er hat nicht nur den molekularen Mechanismus aufgeklärt, der die Bindung von Tamoxifen an Östrogenrezeptoren und die Hemmung des Wachstums von Brustkrebszellen durch diese Bindung erklärt, sondern auch an einer Reihe wichtiger klinischer Studien teilgenommen und diese gefördert, in denen die Wirksamkeit von Tamoxifen bei der Behandlung von Brustkrebs in verschiedenen Stadien nachgewiesen wurde. Dadurch wurde die Anwendung von Tamoxifen auf die Chirurgie, die adjuvante Chemotherapie bei frühem Brustkrebs und die Prävention von Brustkrebs erweitert. Jordans Forschung hat die Anwendungsaussichten von Tamoxifen erheblich erweitert und er ist daher als „Vater des Tamoxifens“ bekannt.

Seitdem hat sich Tamoxifen von einem Nischenmedikament zu einem Bestseller entwickelt. Die Beharrlichkeit und harte Arbeit von Richardson und Walpole zahlten sich schließlich aus. Sie gaben Brustkrebspatientinnen nicht nur neue Hoffnung auf eine Behandlung, sondern leisteten auch einen unauslöschlichen Beitrag zur weltweiten Prävention und Behandlung von Brustkrebs.

Das Verschwinden von Dora Richardson

In der ruhmreichen Geschichte des Tamoxifens geriet Dora Richardson einst in Vergessenheit und ihre Geschichte wurde in den Archiven des Unternehmens begraben.

Im Jahr 2000 erforschte Viviane Quirke, eine Postdoktorandin für Medizingeschichte, die Geschichte der Medikamente gegen chronische Krankheiten, als sie zufällig auf den Namen Dora Richardson stieß. Zu diesem Zeitpunkt war die pharmazeutische Geschäftseinheit von ICI bereits mit AstraZeneca fusioniert worden, die relevanten Archivmaterialien verblieben jedoch in der ICI-Zentrale. Sie kam hierher, um Informationen nachzuschlagen, und der Archivar gab ihr ein wertvolles 70-seitiges Dokument mit dem Titel „Die Geschichte von Nolvadex“. Nolvadex ist der erste Markenname von Tamoxifen. Das Dokument, das Richardson nach ihrer Pensionierung im Jahr 1980 verfasste, enthält einen detaillierten Bericht über ihre Gefühle hinsichtlich ihrer Forschung zu Tamoxifen und ihre Hoffnungen für die Zukunft. Das Dokument wurde nie veröffentlicht; Sie gab es einfach zusammen mit jahrelangen handschriftlichen Notizen an den damaligen Archivar des Unternehmens weiter. Aufgrund eines Schreibfehlers im Einreichungsprozess – dem Fehlen der Schlüsselwörter „Geschichte von Nolvadex“ – blieb das Dokument in den letzten zwanzig Jahren der Welt unbekannt[4]. Sogar Richardson verfasste 1988 ein kurzes Dokument zur Einführung des technischen Verfahrens, das ebenfalls im Firmenarchiv unter Verschluss gehalten wird. Jetzt, da diese Dokumente ans Licht gekommen sind, wird Richardsons Geschichte über die Entwicklung von Tamoxifen endlich erzählt.

Die Geschichte der Nolvadex-Dokumente | Quelle: losttwomenofscience.org

Dora Richardson wurde 1919 in Wimbledon im Süden Londons geboren. Als Teenager besuchte sie ihre sterbenskranken Großmutter im Krankenhaus. Vielleicht erkannte sie die Hoffnung, dass man Krebs mit chemischen Medikamenten heilen könnte, und beschloss, Chemikerin zu werden. Dank ihres Talents und der Unterstützung ihrer Familie konnte sie am University College London (UCL) Chemie studieren. In einer Zeit des Krieges und der Unterdrückung der Frauen setzte sie ihr Studium fort und schloss es 1941 ab. Später promovierte sie 1958. Zu dieser Zeit waren die Berufschancen für Chemikerinnen rar. Nach zwei Jahren unermüdlicher Bemühungen sicherte sie sich schließlich eine wertvolle Position bei ICI. Sie arbeitete in der Fruchtbarkeitsforschungsabteilung unter Walpoles Leitung und beschäftigte sich mit der Erforschung und Entwicklung von Medikamenten zur Fruchtbarkeitsregulierung und Krebsbehandlung, die eng mit Hormonen verwandt sind.

Richardson ist wirklich außergewöhnlich. In der wissenschaftlichen Forschungsarbeit konnten Frauen damals im Allgemeinen nur einige triviale Assistenzarbeiten übernehmen, doch Richardson war das einzige weibliche Mitglied des Projekts und für die chemische Synthese verantwortlich. Diesem talentierten organischen Chemiker gelang nicht nur die Synthese von Tamoxifen, sondern er isolierte auch das entsprechende Isomer ICI 47.699. Sie führte eine detaillierte pharmakologische Charakterisierung der beiden Moleküle durch und stellte überraschenderweise fest, dass sie diametral entgegengesetzte pharmakologische Wirkungen hatten: Tamoxifen zeigte eine signifikante antiöstrogene Aktivität, während ICI 47.699 östrogene Eigenschaften aufwies[5]. Darüber hinaus enthüllte Richardson zwei wichtige hydroxylierte Metaboliten von Tamoxifen – 4-Hydroxytamoxifen und 3,4-Dihydroxytamoxifen. In Ligandenbindungstests im Zytoplasma von Ratten-, Maus- und Brustkrebstumoren zeigten diese hydroxylierten Metaboliten eine Bindungsaffinität, die mit der von Estradiol, dem natürlichen Östrogen, vergleichbar ist. Diese Entdeckung war zu dieser Zeit in der wissenschaftlichen Literatur beispiellos, und zwar in einem solchen Ausmaß, dass Dr. Richardson nach der Veröffentlichung der entsprechenden Forschungsergebnisse gebeten wurde, die Messung zu wiederholen, um sicherzustellen, dass die Genauigkeit der Versuchsergebnisse nicht auf Verdünnungsfehler zurückzuführen war.[6] Diese beiden entscheidenden pharmakologischen Entdeckungen liefern eine solide theoretische Unterstützung und experimentelle Grundlage für nachfolgende In-vivo-Experimente.

Wenn man auf den gesamten Entwicklungsprozess von Tamoxifen zurückblickt, fällt es nicht schwer, festzustellen, dass Richardson nicht nur gut im Umgang mit Medikamenten ist, sondern auch über tiefe Einblicke und vorausschauendes Denken verfügt. Sie denkt sorgfältig darüber nach, welche Richtung die Medizin einschlagen könnte und wie sich diese am besten in die klinische Praxis umsetzen lässt.

Richardson war ein äußerst bescheidener und selbstloser Wissenschaftler. Im Gegensatz zu anderen Chemikern warb sie nicht aktiv für neue Medikamente, sondern nahm nach deren Entwicklung regelmäßig an verschiedenen wissenschaftlichen Konferenzen teil und hielt keine Reden. Im Gegenteil, sie arbeitete lieber still und selbstlos und erfüllte ihre Pflichten bei ICI ihr Leben lang gewissenhaft. Obwohl sie jedes Mal wie ein Kind jubelte, wenn sie Dankesbriefe von Patientinnen erhielt, die ihren Brustkrebs nach einer Tamoxifen-Behandlung erfolgreich besiegt hatten, standen für sie Ruhm und Reichtum nie an erster Stelle. Darüber hinaus war es für Wissenschaftlerinnen im gesellschaftlichen Umfeld der damaligen Zeit oft schwierig, die gleiche Behandlung und Anerkennung wie für männliche Wissenschaftler zu erlangen. Obwohl Richardson äußerst wichtige Beiträge zur Entwicklung von Tamoxifen leistete, geriet ihr Name allmählich in Vergessenheit. Heute ist ihr Name nur noch auf dem Patent für Tamoxifen zu sehen.

Nachtrag

Glücklicherweise wurde Richardson noch vor ihrem Tod Zeugin der tiefgreifenden Auswirkungen von Tamoxifen auf die Gesundheit von Frauen und der enormen wirtschaftlichen Vorteile, die ICI durch Tamoxifen erlangte. Ihr Chef Walpole hatte jedoch kein Verständnis für ihre Arbeit und starb kurz nach seiner Pensionierung. In Walpoles Heimatstadt gibt es eine Straße, die zum Gedenken an diesen großen Wissenschaftler nach ihm benannt ist: „Walpole Way“.

Die heutigen wissenschaftlichen Errungenschaften sind oft das Ergebnis kollektiver Weisheit. Ob es sich um berühmte große Männer oder kleine Leute handelt, die stillschweigend ihren Beitrag leisten; ob es sich nun um talentierte Frauen oder hart arbeitende Männer handelt, ihre Beiträge sollten in den Archiven der Geschichte angemessen dokumentiert werden. In seinem Buch über die Geschichte von Tamoxifen schrieb Jordan: „Die Geschichte schreitet voran, aber sie wird im Rückblick geschrieben.“[7] Vielleicht stand er auf Richardsons Schultern, um auf die Geschichte zurückzublicken, aber wir sollten den festen Boden unter seinen Füßen nicht ignorieren.

Dora Richardson, eine Wissenschaftlerin, die nicht vergessen werden sollte, leistete mit ihrem herausragenden Talent, ihrer selbstlosen Hingabe und ihrer Beharrlichkeit unauslöschliche Beiträge zur menschlichen Gesundheit. Sie verdient den Respekt und die Erinnerung eines jeden von uns.

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