Wie haben Chili und Minze den „Nobelpreis für Lebensmittel“ gewonnen?

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021 wurde an zwei Wissenschaftler verliehen, die Temperatur- und Berührungsrezeptoren entdeckten. Wie erschließen sie ausgehend von den gewohnten Gefühlen neue Forschungsfelder?

Wie fühlt sich Ihr Mund beim Essen von Hot Pot würzig und heiß an? Das Wetter wird kälter. Wie spüren Sie die Kühle? Tatsächlich ist der gesamte Tastsinn des menschlichen Körpers am Werk.

Ob Berührungs- oder Temperaturwahrnehmung: Die Menschen haben sich daran gewöhnt. Für die Wissenschaftler David Julius und Ardem Patapoutian ist dies jedoch ein brandneues Forschungsgebiet.

Diesen beiden Wissenschaftlern wurde in diesem Jahr der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen, in Anerkennung ihrer Entdeckung der Temperatur- und Berührungsrezeptoren, die uns die Tür zum Wissen öffnet. Die menschliche Fähigkeit, Wärme, Kälte und Berührungen wahrzunehmen, ist überlebenswichtig und grundlegend für die Art und Weise, wie Menschen mit der Welt um sie herum interagieren. Ohne den Tastsinn wüssten wir nicht, ob wir „auf festem Boden“ stehen; Ohne die Fähigkeit, die Temperatur zu fühlen, könnten wir uns unbewusst in einer gefährlichen Situation befinden.

▲Julius (links) und Pataptian (Fotoquelle: Offizielle Website des Nobelpreises)

„Stellen Sie sich einen Sommermorgen vor, an dem Sie barfuß über ein Feld laufen. Sie können die Wärme der Sonne, die Kühle des Morgentaus, die sanfte Sommerbrise und die Berührung des Grases unter Ihren Füßen spüren“, heißt es auf der offiziellen Website des Nobelpreises. Die Forschung der beiden Wissenschaftler erklärt nicht nur, wie diese äußere Wärme, Kälte und Berührung Signale im menschlichen Nervensystem auslösen, sondern kann auch zur Entwicklung von Behandlungen für verschiedene Krankheiten, einschließlich chronischer Schmerzen, genutzt werden.

Chilischoten öffnen den „Kanal“ für die Wahrnehmung von Hitze und Kälte. Tatsächlich ist es Wissenschaftlern schon lange klar, dass Nervenzellen hochspezialisiert sind und dazu verwendet werden können, unterschiedliche Reizarten zu erkennen und weiterzuleiten. Joseph Erlanger und Herbert Gasser, Gewinner des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin im Jahr 1944, entdeckten, dass verschiedene Arten sensorischer Nervenfasern auf unterschiedliche Reize reagieren, beispielsweise auf schmerzhafte und schmerzlose Berührungen.

Unser Verständnis davon, wie das Nervensystem die Umgebung wahrnimmt und interpretiert, enthielt jedoch immer eine grundlegende ungelöste Frage: Wie werden physikalische Temperatur und mechanische Reize in neuronale elektrische Impulse umgewandelt?

In den 1990er Jahren begann sich David Julius, der sich auf das Klonen von Rezeptoren spezialisiert hatte, für die molekularen Mechanismen der somatischen Wahrnehmung und des Schmerzes zu interessieren. Nach mühsamer Suche entdeckten Julius und Michael Caterina, ein Postdoktorand im Team, 1997 ein Gen, das Zellen empfindlich für Capsaicin macht. Weitere Experimente zeigten, dass das Gen ein neues Ionenkanalprotein kodierte, und dieser neu entdeckte Capsaicinrezeptor wurde später TRPV1 genannt.

▲Unsere Wahrnehmung von Temperatur und Druck hängt von Ionenkanalproteinen ab (Bildquelle: Offizielle Website des Nobelpreises)

Was sind Ionenkanäle? Der Grund, warum wir auf verschiedene Reize unterschiedlich reagieren, liegt darin, dass wir auf die Ionenkanäle auf der Nervenzellmembran angewiesen sind. Das Öffnen und Schließen dieser Kanäle beeinflusst den Ein- und Austritt von Ionen innerhalb und außerhalb der Zellen und wirkt sich somit auf das Zellmembranpotential aus.

Eine normale Zellmembran hält eine Potentialdifferenz von „außen positiv und innen negativ“ aufrecht. Wenn eine große Menge an Kationen einströmt oder Anionen ausströmen, führt dies zu einer Änderung des Zellmembranpotentials. Wenn diese potenzielle Veränderung ein bestimmtes Niveau erreicht, löst sie Nervenimpulse aus und erzeugt schließlich „Gefühle“ in der Großhirnrinde.

Als Julius die Fähigkeit des TRPV1-Proteins untersuchte, auf Hitze zu reagieren, wurde ihm etwas klar: Sie hatten einen Hitzerezeptor entdeckt, der durch Temperaturen über 43 °C aktiviert werden konnte.

▲ Capsaicin erzeugt die Illusion von „Hitze“

Dies war der erste entdeckte temperaturempfindliche Ionenkanal. Diese Entdeckung bestätigt zum ersten Mal, dass natürliche chemische Reize wie Capsaicin und physikalische Reize wie Temperatur über den TRPV1-Kanal auf der Zellmembran in elektrische Signale umgewandelt werden können. Dies ermöglicht uns zu verstehen, wie Temperaturunterschiede elektrische Signale im Nervensystem erzeugen und erweitert unser Verständnis somatischer Empfindungen.

▲TRPV1-Proteinstrukturdiagramm. Hohe Temperaturen können es aktivieren, und einige Spinnengifte (die violetten Moleküle im Bild oben) und Capsaicin-Moleküle (die kleinen roten Moleküle im Bild) können es ebenfalls aktivieren und dadurch ein „brennendes“ Gefühl erzeugen (Bildquelle: quanta)

Seitdem haben Wissenschaftler mindestens acht weitere TRP-Kanäle entdeckt, die auf Hitze und Kälte reagieren. So konnten die Teams von Julius und Ardem Patapoutian beispielsweise unabhängig voneinander feststellen, dass TRPM8 ein Molekül ist, das auf Menthol und Kälte reagiert, und dass der Kanal durch harmlose niedrige Temperaturen zwischen 8 °C und 28 °C aktiviert werden kann.

▲Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass Hamster und Eichhörnchen aufgrund von Mutationen in TRPM8 unempfindlich gegenüber Kälte sind (Bildquelle: Cell Reports)

Im Jahr 2003 entdeckte Julius‘ Team den Kältesensorkanal TRPA1, der durch Senföl und auch durch extrem niedrige Temperaturen aktiviert werden kann (

Neuere Studien haben TRPA1 als „Hustenschalter“ bezeichnet: Forscher führten Experimente mit Substanzen wie Acrolein im Zigarettenrauch durch und fanden heraus, dass sowohl Mäuse als auch Freiwillige nach dem Einatmen dieser Substanzen husteten, und zwar umso stärker, je größer die eingeatmete Menge war. Werden jedoch Medikamente eingesetzt, die die TRPA1-Rezeptoren im Körper hemmen, lässt der Husten deutlich nach.

▲ Wissenschaftler haben eine Vielzahl von TRP-Kanälen entdeckt, die mithilfe verschiedener natürlicher Inhaltsstoffe auf Kälte und Hitze reagieren und ein „würziges“ oder „kühles“ Gefühl erzeugen (Bildquelle: „Membranes“)

Interessanterweise sind viele Entdeckungen auf diesem Gebiet untrennbar mit gängigen Gewürzen in der Küche verbunden. In einem Telefoninterview mit dem Nobelpreiskomitee sagte Julius: „Wir konnten relevante Forschung betreiben, weil wir begannen, in der Natur nach (Hinweisen) zu suchen.“

▲Mehrere wichtige TRP-Proteine, die von Julius‘ Team entdeckt wurden, interagieren mit den Zutaten von Gewürzen (Bildquelle: iBiology.org)

Pataptian und Julius erforschten das Geheimnis des „Drucks“ und untersuchten fast gleichzeitig das Problem der Tastrezeptoren. Nachdem er die Rezeptoren für Menthol und Senföl entdeckt hatte, beschloss er, sich auf die anspruchsvollere Suche nach Rezeptoren für mechanische Kräfte zu begeben.

Die Untersuchung mechanischer Kraftrezeptoren ist äußerst schwierig. Erstens muss eine geeignete Stimulationsmethode gefunden werden und zweitens ist es schwierig, den erzeugten schwachen Strom aufzuzeichnen. Im Laufe seiner Forschungen stieß Pataptian auf Zellen einer Gliomzelllinie, die in einer Laborschale gezüchtet werden konnten und auf Druckänderungen durch leichte Berührungen mit der Erzeugung elektrischer Signale reagierten.

▲Durch Druck auf die Zellmembranoberfläche werden einige Ionenkanäle geöffnet (Bildquelle: Offizielle Website des Nobelpreises)

Das Forschungsteam wählte aus über 20.000 menschlichen kodierenden Genen über 300 Kandidatengene aus, die in diesem Zelltyp stark exprimiert werden, und kultivierte dann Zellen, in denen diese Gene ausgeschaltet waren. Anschließend wurden die Proben auf Gene untersucht, deren Fehlen dazu führen würde, dass die Zellen ihre Fähigkeit verlieren, elektrischen Strom wahrzunehmen.

Nach sorgfältiger Forschung gelang es Patapoutian und seinen Kollegen, ein Gen zu identifizieren, dessen Knockout die Zellen unempfindlich gegenüber der Lichtstimulation der Mikrotubuli machte. Sie entdeckten einen völlig neuen und unbekannten kraftempfindlichen Ionenkanal und nannten ihn PIEZO1, was vom griechischen Wort für „Druck“ (piesi) stammt.

▲3D-gedrucktes PIEZO-Transmembrankanalproteinmodell (Bildnachweis: Pataptian)

Anschließend entdeckten sie aufgrund der Sequenzähnlichkeit mit PIEZO1 ein zweites Gen und nannten es PIEZO2. Die Wissenschaftler stellten fest, dass sensorische Neuronen hohe Konzentrationen von PIEZO2 exprimierten, und weitere Studien bestätigten, dass die Ionenkanäle PIEZO1 und PIEZO2 durch Druck auf die Zellmembran direkt aktiviert werden konnten.

Die Entdeckung der PIEZO-Kanalproteine ​​öffnete die Tür zur Mechanobiologie, einem aufstrebenden wissenschaftlichen Feld an der Schnittstelle von Biologie, Ingenieurwesen und Physik, das sich darauf konzentriert, wie sich Veränderungen der physikalischen Kräfte und mechanischen Eigenschaften von Zellen und Geweben auf Gesundheit und Krankheit auswirken. Studien haben ergeben, dass das PIEZO-Kanalprotein nicht nur für die Berührung wichtig ist, sondern auch über Nervenenden in Blutgefäßen und Lungen Druck wahrnehmen kann, was sich auf das Volumen der roten Blutkörperchen und die Gefäßphysiologie auswirkt. Seine Anomalie kann eine Reihe genetisch bedingter Erkrankungen beim Menschen verursachen.

Patabotian sagte in einem Interview, dass er in seiner Forschungskarriere eine lange Phase langsamer Fortschritte erlebt habe und sogar über einen Berufswechsel nachgedacht habe. Aber glücklicherweise hat er „dem Druck standgehalten“ und durchgehalten. „Es war eine faszinierende Reise, da uns PIEZO-Kanäle von der Biologie und Pathophysiologie in neue und unbekannte Bereiche geführt haben.“

▲ Anhand der beliebten Gerichte kann Patabotian sehen, wie PIEZO-Protein aussieht

Die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Entdeckung der medizinischen Perspektiven, die „in Reichweite“ liegen, ist die Entdeckung des Capsaicin-Rezeptors TRPV1, der bestätigt, dass Schärfe kein Geschmacks-, sondern ein Schmerzempfinden ist. Anschließend kam das Geheimnis der „Chili-Analgesie“ ans Licht: Untersuchungen ergaben, dass bei kontinuierlicher Aktivierung der Ionenkanaleigenschaften von TRPV1 weiterhin Kationen in die Zellen strömen. Zu ihrem eigenen Schutz schließen die Zellen die TRPV1-Kanäle und „desensibilisieren“ die nozizeptiven Neuronen gegenüber Capsaicin und sogar anderen schädlichen Reizen, wodurch die Erzeugung von Schmerzsignalen reduziert und somit die Schmerzwahrnehmung gehemmt wird.

Nachdem die Beziehung zwischen dem TRPV1-Rezeptor und der Analgesie verstanden wurde, untersuchen Wissenschaftler ihn auch als neues wichtiges Wirkstoffziel zur Behandlung verschiedener chronischer Schmerzen. Tatsächlich gab es bereits Ende der 1980er Jahre niedrig dosierte Capsaicin-Salben für den Verbraucher, doch ihre Wirkung war minimal. Im Jahr 2009 entwickelten Schmerzforscher ein Pflaster mit einer höheren Capsaicin-Konzentration für Patienten mit chronischer Neuralgie. Es enthält 8 % Capsaicin, also mehr als die 100-fache Konzentration der ursprünglichen Capsaicin-Creme, und ist wirksamer als frühere Salben.

▲8% hochkonzentrierte Capsaicin-Pflaster wurden in Europa und den USA zur Behandlung bestimmter Arten von Neuralgien zugelassen (Bildquelle: Therapeutic Advances in Neurological Disorders)

Nachdem Julius‘ Team weitere Kanalproteine ​​in der TRP-Familie entdeckt hatte, arbeitete es mit dem Labor des chinesischen Wissenschaftlers Cheng Yifan zusammen, um die dreidimensionalen Strukturen mehrerer TRP-Proteine ​​aufzuklären. Anschließend nutzten sie Methoden wie die Gen-Knockout-Technologie, um die Beziehung zwischen der Struktur und Funktion dieser Proteine ​​zu erforschen. Dies dient zukünftigen Wissenschaftlern als Referenz für die Entwicklung zielgerichteter Medikamente.

Die Forscher stellten außerdem fest, dass TRPV1 sehr empfindlich auf Chemikalien reagiert, die bei Entzündungen entstehen. Dies könnte auch bei der Entwicklung künftiger Behandlungsmethoden für Krebsschmerzen und andere Erkrankungen hilfreich sein. Das heißt, bestimmte chronische Schmerzen können nach Aufklärung der Ursache durch eine medikamentöse Hemmung der entsprechenden Ionenkanäle gelindert werden.

Andererseits hat die Entdeckung des PIEZO-Proteins als Druckrezeptor in den sensorischen Neuronen des autonomen Nervensystems auch gute Nachrichten für Patienten mit Bluthochdruck gebracht. Bei Patienten mit einer Funktionsstörung des Barorezeptorreflexes kommt es üblicherweise zu einer orthostatischen Hypotonie, also einem starken Blutdruckabfall im Stehen, der zu Schwindel oder sogar Ohnmacht führt. Eine beeinträchtigte Barorezeptorfunktion kann bei Patienten mit Herzinfarkt und Herzinsuffizienz auch zu Herzrhythmusstörungen und frühem Tod führen.

▲Arterielle Barorezeptoren überwachen kontinuierlich den arteriellen Blutdruck durch sensorische Nerven, die PIEZO1- und PIEZO2-Rezeptoren exprimieren

Obwohl das Konzept des arteriellen Barorezeptorreflexes bereits vor über 80 Jahren beschrieben wurde, war man sich immer noch nicht im Klaren darüber, wie Blutdruckänderungen in elektrische Signale umgewandelt werden, die von Nerven übertragen werden.

Studien haben ergeben, dass PIEZO1 im menschlichen Herz-Kreislauf-System signifikant exprimiert wird, während PIEZO2 ein Schlüsselmolekül in der menschlichen „Propriozeption“ ist. Die „Propriozeption“ ermöglicht uns die Wahrnehmung der Position unseres Körpers im Raum und spielt eine wichtige Rolle beim Stehen, Gehen und sogar bei der Ausführung verschiedener Handlungen eines Menschen im Dunkeln.

▲PIEZO2 ist entscheidend für die menschliche Propriozeption (Bildquelle: kavliprize.org)

Obwohl sich die Forschung an Barorezeptoren noch in der Grundlagenforschungsphase befindet, bietet sie eine Basis für die Entwicklung neuer Medikamente, die piezoelektrische Kanäle aktivieren, um eine übermäßige sympathische Nervenaktivität zu hemmen. Darüber hinaus stellte Patabotians Team fest, dass rote Blutkörperchen im Blut Druck wahrnehmen und das Zellvolumen verändern können. Verwandte Rezeptoren auf Immunzellen können den Eisengehalt im Blut regulieren. Mit anderen Worten: Der PIEZO-Rezeptor könnte einen Durchbruch in der Immuntherapie bringen.

Quellen:

[1]Waxman SG, Zamponi GW. Regulierung der Erregbarkeit peripherer Afferenzen: neue Ziele von Ionenkanälen. Nat. Neurowissenschaften 2014;17(2):153-163. doi:10.1038/nn.3602

[2] Stevens RM, Ervin J, Nezzer J, et al. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit intraartikulärem Trans-Capsaicin gegen Schmerzen im Zusammenhang mit Kniearthrose. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ). 2019;71(9):1524-1533. doi:10.1002/art.40894

[3] Ich war so scharf, dass ich zum Masochisten wurde, aber Sie haben mir gesagt, dass Chilischoten Schmerzen lindern können?

https://www.sohu.com/a/328319835_119097

[4] Nobelpreis 2021 | Wie nehmen wir die Welt wahr?

https://www.163.com/dy/article/GLG48R550511D3CN.html

[5] Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021: Chilischoten als Schlüssel zur Entschlüsselung des Geheimnisses körperlicher Empfindungen

http://www.myzaker.com/article/615ad6a68e9f093f5b2527d7

[6] Science veröffentlicht: Das jahrhundertealte Rätsel des Blutdrucks wurde gelöst, gute Nachrichten für Patienten mit Bluthochdruck!

https://www.cn-healthcare.com/article/20190307/content-515471.html

Geschrieben von Reporter Lai Tianying und Ding Lin. Herausgegeben von Ding Lin.

Produziert von: Science Central Kitchen

Produziert von: Beijing Science and Technology News | Science Plus-Kunde

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