Der große Weg ist einfach VS die großen Wege sind unterschiedlich, wohin führt die physikalische organische Chemie?

Von Neumann sagte einmal: „Vier Parameter genügen, um einen Elefanten anzupassen, und fünf Parameter genügen, um den Rüssel des Elefanten in Bewegung zu versetzen!“ Mit dieser Aussage wollen wir die blinde Anpassung von Daten kritisieren und die Bedeutung physischer Bilder hervorheben. Andererseits hat die KI mit ihren enormen Parametern ihre Leistungsfähigkeit im wissenschaftlichen Bereich unter Beweis gestellt und man geht davon aus, dass durch groß angelegte Berechnungen theoretische Induktionsfähigkeiten entstehen werden, die das empirische Paradigma weit übertreffen. Ist es das Streben nach Vereinfachung des Komplexen oder die Erkenntnis, dass es Unterschiede in der Vielfalt gibt? Diese beiden diametral entgegengesetzten Forschungsideen ziehen sich durch die fast 100-jährige Geschichte der physikalischen organischen Chemie.

Abbildung: Blauer Ritter

Geschrieben von Zheng Chao (Forscher am Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Hintergrund : Im vorherigen Artikel „Eine knapp bestandene Verteidigung ermöglichte es der Chemie, ihr „dunkelstes Kapitel“ aufzuschlagen. Nach fast einem halben Jahrhundert der Forschung fanden Physikochemiker von Wilhelmy bis van’t Hoff und Arrhenius endlich einen Wegweiser durch das Labyrinth der chemischen Dynamik und entwickelten ein Paradigma zur Verwendung physikalischer Bilder zur Unterstützung mathematischer Gleichungen und zur Untersuchung chemischer Reaktionen. Chemische Reaktionen sind komplex. Welche Form sollten also die mathematischen Gleichungen haben, die chemische Reaktionen beschreiben?

Vereinfachung der Komplexität: Lineare Freie-Energie-Beziehungen

Die Arrhenius-Gleichung gibt das Gesetz an, wie die Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante beeinflusst, und ist ein Meilenstein in der Geschichte der chemischen Kinetik. Letztlich ist die Temperatur jedoch nur ein äußerer Faktor, der chemische Reaktionen beeinflusst. Wenn wir chemische Reaktionen, insbesondere die kinetischen Eigenschaften komplexer organischer Reaktionen, genau darstellen und gründlich verstehen möchten, müssen wir von internen Faktoren wie der Mikrostruktur der Substanz und den Details des Reaktionsprozesses ausgehen. Chemische Reaktionen werden durch die Neuanordnung von Elektronen in den äußeren Schalen von Atomen verursacht und die Bewegung der Elektronen folgt der Quantenmechanik. Obwohl das theoretische Gebäude der Quantenmechanik bereits in den 1920er Jahren errichtet worden war, stellte die Komplexität chemischer Reaktionen ein großes Hindernis für ihre Anwendung dar. Wie PAM Dirac, einer der Begründer der Quantenmechanik, sagte: „Die mathematischen Gesetze der gesamten Chemie sind bereits völlig klar. Die einzige Schwierigkeit besteht darin, dass die Gleichungen, die man durch Anwendung dieser Gesetze erhält, nicht gelöst werden können.“ Die organischen Chemiker, vertreten durch die Briten CK Ingold und R. Robinson, sahen nicht untätig zu. Sie verinnerlichten die Grundidee der Quantenmechanik, dass Atome äußere Elektronen teilen, um chemische Bindungen zu bilden, und konstruierten in den 1930er Jahren eine qualitative Theorie, indem sie ein „Muster“ aus Punkten, Linien und Pfeilen verwendeten, um den Elektronentransfer bei organischen Reaktionen zu beschreiben; Gleichzeitig knüpften sie an die traditionellen Konzepte der organischen Chemie an und verwendeten anschauliche Begriffe wie induktiver Effekt, Konjugationseffekt und sterischer Effekt, um den Einfluss der organischen Molekülstruktur auf die Reaktionsaktivität und Selektivität zusammenzufassen. „Das Geheimnis der Anwendung liegt im Herzen.“ Obwohl es für Anfänger schwierig sein kann, diese formale Logik zu verstehen und zu akzeptieren, reicht in den Augen von Meistern der organischen Chemie der auf dieser Grundlage abgeleitete „Reaktionsmechanismus“ aus, um alle organischen Reaktionen auf dem Papier zu interpretieren.

LP Hammett (1894–1987)

Allerdings sind Konzepte, die mithilfe bildhafter Sprache definiert werden, oft vage und mehrdeutig. Ob induktiver Effekt, Konjugationseffekt oder sterischer Effekt, ihr physikalisches Wesen ist die elektromagnetische Wechselwirkung. Grundlage und Zweck der Unterteilung der verschiedenen „Effekte“ in der molekularen Welt besteht lediglich darin, das Verständnis und die Anwendung für menschliche Chemiker zu erleichtern. Ist es möglich, einen Weg zu finden, vage, aber benutzerfreundliche Konzepte zu quantifizieren und Molekülstrukturen und Reaktionseigenschaften mithilfe mathematischer Gleichungen in Beziehung zu setzen, die weitaus einfacher sind als die Quantenmechanik? Fast zeitgleich mit der Arbeit von Ingold und Robinson demonstrierte auf der anderen Seite des Atlantiks LP Hammett von der Columbia University in den USA die Möglichkeit, Komplexität zu vereinfachen. Durch ein ausgeklügeltes theoretisches Design entkoppelte er die komplexen und miteinander verflochtenen Einflussfaktoren und löste eine Reihe typischer kinetischer Probleme organischer Reaktionen mithilfe nur einer einzigen linearen Funktion!

Hammett war einer der wenigen Physikochemiker, die sich für Probleme der organischen Chemie interessierten. Sein wichtigster Beitrag bestand darin, diese beiden äußerst unterschiedlichen Nebendisziplinen der Chemie miteinander zu verbinden. Im Jahr 1940 veröffentlichte Hammett „Physikalische Organische Chemie: Reaktionsraten, Gleichgewicht und Mechanismen“, was einen Forschungsboom auf diesem aufstrebenden Gebiet auslöste. Hammett erfand eine Säurefunktion zur Charakterisierung des Säuregehalts konzentrierter Säurelösungen, der nicht mit gewöhnlichen pH-Werten gemessen werden kann. Grundlage der Hammett-Aciditätsfunktion ist eine Reihe von Anilinverbindungen mit unterschiedlichen Substituenten.

Ionisierungsprozess von Benzoesäure mit verschiedenen Substituenten:

(16)

(16) Die linke und rechte Seite stellen die Änderung der Gibbs-Freien Aktivierungsenergie der chemischen Reaktion r dar, die durch die Einführung des Substituenten X verursacht wird, bzw. die Änderung der Gibbs-Freien Reaktionsenergie des chemischen Gleichgewichts a. Dies ist ein wichtiges Gesetz der physikalischen organischen Chemie – die lineare freie Energiebeziehung. Es sagt voraus, dass (unter bestimmten Umständen) eine Strukturänderung in einem Ausgangsmolekül, wie etwa die Einführung eines Substituenten X, einen proportionalen Effekt auf die Thermodynamik (Gleichgewicht) und Kinetik (Geschwindigkeit) einer chemischen Reaktion hat. Die Hammett-Gleichung ist das wichtigste Beispiel einer linearen freien Energiebeziehung.

Die lineare freie Energiebeziehung ist keine strenge Schlussfolgerung, die aus ersten Prinzipien abgeleitet werden kann, sondern eher eine empirische Regel. Dennoch ist es immer noch von großer Bedeutung. Hammett selbst wies darauf hin: „Die Existenz linearer Freie-Energie-Beziehungen bringt die beruhigende Tatsache mit sich, dass man, selbst wenn es keine theoretische Grundlage zur Erklärung der Einfachheit chemischer Reaktionen gibt, nicht davon ausgehen muss, dass chemische Reaktionen hoffnungslos kompliziert sind.“ Obwohl Chemiker lineare freie Energiebeziehungen normalerweise gerne durch chemische Bilder wie „Komplementarität von Entropie und Enthalpie“ erklären, verbirgt sich hinter dieser linearen Beziehung eine grundlegendere mathematische Konnotation. Angenommen, die Reaktivität fr ist eine Funktion, die eindeutig durch die Natur des Substituenten σ bestimmt ist, dann gilt: Solange diese funktionale Beziehung nicht "hoffnungslos

Abbildung 3. Von Hammett bestimmte σ-Parameter für gängige Substituenten (links), ρ-Werte für einige organische Reaktionen (Mitte) und das erste lineare Diagramm der freien Energiebeziehung (rechts). Bildquelle: J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 96.

Wenn also für eine Klasse organischer Reaktionen eine bestimmte lineare freie Energiebeziehung gilt, bedeutet dies, dass es bei diesem Reaktionstyp bestimmte Substituenteneigenschaften gibt, die eine deterministische Rolle bei der Reaktionskinetik spielen. Was den Hammett-σ-Parameter betrifft, kann die Natur des Substituenten, den er beschreibt, im Allgemeinen als die Summe des induktiven Effekts und eines Teils des Konjugationseffekts verstanden werden. Hammett berücksichtigte die Substituenten in der Orthoposition (o) der Benzoesäure bei der Ermittlung des σ-Parameters nicht, da er erkannte, dass die sterische Hinderung des Substituenten in Orthoposition einen erheblichen Einfluss auf das Ionisierungsgleichgewicht der Benzoesäure hatte. Durch deren Ausschluss werden der sterische Effekt und der induktive/konjugative Effekt getrennt, wodurch das Ziel erreicht wird, das Änderungsgesetz der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante mit der einfachsten univariaten linearen Funktion zu beschreiben.

Hammetts Pionierarbeit führte zum ersten historischen Trend der Parametrisierung und Quantifizierung der organischen Chemie. Seine Anhänger schlugen eine große Vielfalt an Substituentenparametern vor, von denen einige speziell zur Charakterisierung des sterischen Effekts oder Konjugationseffekts der Substituenten verwendet werden, andere zielen speziell auf einen bestimmten Reaktionstyp ab und wieder andere dienen speziell zur Beschreibung der Eigenschaften des Lösungsmittels... Diese Substituentenparameter bieten neue Werkzeuge für die Untersuchung des Mechanismus organischer Reaktionen. Mithilfe dieser Methoden können organische Chemiker kinetische Experimente durchführen (bei denen normalerweise das Verhältnis der Geschwindigkeitskonstanten einer Reihe ähnlicher Reaktionen gemessen wird), um die Mängel der spektroskopischen Charakterisierung auszugleichen. Das positive und negative Vorzeichen und die Größe des ρ-Wertes in der Hammett-Gleichung können Einblicke in die strukturellen Eigenschaften vorübergehender Zwischenprodukte geben, die in der Reaktion schwer zu trennen und zu identifizieren sind. So wurde beispielsweise das berühmte „nichtklassische Kohlenstoffkation“ erstmals von S. Winstein und anderen an der University of California in Los Angeles aus den anomalen Ergebnissen abgeleitet, die im kinetischen Experiment der Solvolysereaktion von 2-Norbornylbenzolsulfonat beobachtet wurden. Lineare freie Energiebeziehungen, dargestellt durch die Hammett-Gleichung, sind auch heute noch ein Pflichtkurs für fortgeschrittene Bachelor- und Masterstudenten im Hauptfach Organische Chemie. Für einen Doktoranden der organischen Chemie, der den ganzen Tag vor einem Abzug arbeitet, wäre es ein wunderbarer Moment, wenn er ein Hammett-Diagramm wie das in Abbildung 3 selbst messen könnte!

Auch im Forschungsbereich der linearen freien Energiebeziehungen haben chinesische Wissenschaftler herausragende Beiträge geleistet. Das Forschungsteam für physikalische organische Chemie unter der Leitung von Herrn Jiang Xikui vom Shanghai Institute of Organic Chemistry der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat große Erfolge auf internationaler Ebene erzielt.

Die Pinyin-Abkürzung des Nachnamens von Herrn Ji Guozhen. Freie Radikale sind eine häufige Art von Zwischenprodukten bei organischen Reaktionen. Anders als Zwischenprodukte mit geschlossener Schale wie Kohlenstoffkationen, Kohlenstoffanionen und Singulettcarbenen verfügen freie Radikalspezies über ungepaarte Elektronen und unterliegen daher einem Spindelokalisierungseffekt, den Spezies mit geschlossener Schale nicht aufweisen. Die quantitative Bewertung des Einflusses von Substituenteneigenschaften auf den Spindelokalisierungseffekt freier Radikale ist eine wichtige wissenschaftliche Frage an der Schnittstelle zwischen physikalischer organischer Chemie und Radikalchemie. Jiang Xikui und andere nutzten geschickt eine zweiparametrige lineare freie Energiebeziehung, um eine Antwort auf diese Frage zu geben.

Jiang Xikui wurde in Jinling in eine angesehene Familie hineingeboren und erhielt seit seiner Kindheit eine gute Ausbildung. Nach seinem Abschluss an der St. John’s University in Shanghai ging er 1948 zum Studium in die USA und erhielt seinen Ph.D. von der University of Washington im Jahr 1952. Im Jahr 1955 gab Jiang Xikui seinen gut bezahlten Job in einem amerikanischen Unternehmen auf und kehrte trotz zahlreicher Hindernisse in das neue China zurück. Nach seiner Rückkehr nach China arbeitete er nacheinander am Institut für Chemie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und am Shanghai Institute of Organic Chemistry. Während seiner Arbeit bei der MW Kellogg Company in den USA entdeckte Jiang Xikui, dass Chlortrifluorethylen mit Schwefeltrioxid zu β-Sulton reagieren kann. Damit widerlegte er die traditionelle Annahme, dass Polyfluorethylen keine elektrophilen Reaktionen eingehen könne. Diese Reaktion legte den Grundstein für die spätere Synthese einer Reihe fluorhaltiger Funktionsmoleküle. Dank seiner umfassenden Kenntnisse auf dem Gebiet der Fluorolefinchemie leitete Jiang Xikui in den 1960er Jahren die Fluorkautschukforschung in meinem Land, stellte eine Vielzahl von Fluorkautschukprodukten her, durchbrach die Blockade dieses wichtigen Militärmaterials durch die westlichen Länder und leistete Beiträge zur nationalen Verteidigungsindustrie meines Landes. Während der Entwicklung von Fluorkautschuk entdeckte Jiang Xikui, dass Trifluorstyrol unter Erhitzungsbedingungen dimerisiert und Diphenylhexafluorcyclobutan entsteht, und dass die Reaktion über ein 1,4-Diradikal-Zwischenprodukt verlief. Basierend auf dieser aus der angewandten Forschung gewonnenen Entdeckung stützte sich Jiang Xikui auf scharfe akademische Erkenntnisse und unermüdliche Anstrengungen, um international anerkannte Ergebnisse in der Grundlagenforschung zu erzielen.

Abbildung 4. (Links) Herr Jiang Xikuis erste Arbeit über den Spin-Delokalisierungsparameter freier Radikale σ•JJ; (Rechts) Herr Jiang Xikui (Zweiter von rechts) bespricht die Arbeit mit seinen Assistenten und Herrn Ji Guozhen (Erster von rechts). Bildquelle: Acta Chimica Sinica, 1984, Bd. 42, Nr. 6, S. 599 (links); Referenz 29 (rechts)

Seit langem herrscht in der akademischen Gemeinschaft eine Kontroverse darüber, wie man die Auswirkungen von Polarität und Spindelokalisierung auf die Reaktivität freier Radikale unterscheiden kann. Die in der Literatur angegebenen Substituentenparameter können den Beitrag des Spin-Delokalisierungseffekts nicht korrekt beschreiben. Jiang Xikui erkannte, dass die Dimerisierungsreaktion von Trifluorstyrol eine hervorragende Plattform für die Untersuchung des Einflusses von Substituenteneigenschaften auf die Reaktivität von Radikalreaktionen darstellt. Er schlug eine Methode vor, um den polaren Effekt und den Spin-Delokalisierungseffekt im selben Reaktionssystem vollständig zu trennen. Notieren Sie zunächst die Ausrichtung mit

Es wird von internationalen Kollegen der physikalischen organischen Chemie weithin anerkannt. Im Jahr 2002 gewann das von Jiang Xikui geleitete wissenschaftliche Forschungsprojekt „Forschung zu zwei wichtigen Aspekten im Grenzbereich der physikalischen organischen Chemie – organische Molekülcluster und freie Radikalchemie“ den ersten Preis des National Natural Science Award. Dies ist das erste Mal, dass die Auszeichnung erneut verliehen wird, nachdem sie vier Jahre in Folge vakant war. Darüber hinaus ist es das erste Mal, dass die Ergebnisse der grundlegenden theoretischen Forschung in der organischen Chemie mit der höchsten wissenschaftlichen und technologischen Auszeichnung des Landes ausgezeichnet wurden.

Vielfältig und unterschiedlich: Die unsichtbare Gleichung annehmen

Der Grund für die weite Verbreitung der Hammett-Gleichung in der organischen Chemie liegt nicht nur in ihrer einfachen mathematischen Form, sondern auch darin, dass sie komplexe Probleme der Reaktionskinetik auf eine einzige Variable zurückführt, die dem chemischen Denken entspricht und Chemikern Sicherheit und eine Grundlage für das Verständnis und die Regulierung der Reaktionsaktivität bietet. Wenn uns chemische Erkenntnisse zeigen, dass das kinetische Verhalten einer bestimmten Reaktionsart von zwei unabhängigen Faktoren beeinflusst wird, ist die Erstellung einer zweiparametrigen Regressionsgleichung eine sehr natürliche Wahl, so wie wir es bei der Spintheorie der freien Radikale getan haben.

Die Indizes F/x/a/R in Formel (19) stellen den Feldeffekt, den induktiven Effekt, den Polarisationseffekt bzw. den Resonanzeffekt dar. Dieser Ansatz bringt uns jedoch in ein Dilemma. Dies liegt daran, dass durch das Hinzufügen von Parametern zwangsläufig das chemische Bild der Gleichung geopfert und die Interpretierbarkeit des Modells verringert wird (genau wie das Problem, das bei vielen k ~ T-Beziehungen vor der Einführung der Arrhenius-Formel auftrat). Gleichzeitig besteht die Gefahr einer „Überanpassung“: Auch wenn das Endergebnis numerisch sehr genau ist, kann es schwierig sein zu unterscheiden, ob die angepasste Gleichung das wissenschaftliche Gesetz korrekt beschreibt oder lediglich die durch verzerrte Datenstichproben verursachte Illusion aufzeichnet.

In Bezug auf die numerische Anpassung erzählte der berühmte Physiker F. Dyson in seinen späteren Jahren einmal eine interessante Geschichte. 1953 war Dyson ein junger theoretischer Physiker an der Cornell University. Er verwendete die Theorie der pseudoskalaren Mesonen, um die Streuquerschnitte von Protonen und Mesonen zu berechnen, und die Ergebnisse stimmten sehr gut mit den experimentellen Werten von Fermi (E. Fermi) überein. Dyson war so begeistert, dass er nach Chicago eilte, um seinem Vorgänger die Ergebnisse zu zeigen. Unerwarteterweise warf Fermi kaum einen Blick auf das übergebene Manuskript. Er bat Dyson freundlich, sich zu setzen und sagte ruhig: „In der theoretischen Physik gibt es zwei Berechnungsmethoden. Eine ist die, die ich bevorzuge: Der Berechnungsprozess hat ein klares physikalisches Bild. Die andere hat eine präzise und in sich konsistente mathematische Form. Ihre Berechnung berührt keine der beiden Seiten.“

Obwohl Dyson fassungslos war, nahm er dennoch seinen Mut zusammen und fragte Fermi, warum die Theorie des pseudoskalaren Mesons keine selbstkonsistente mathematische Form sei. Nachdem Dyson die Antwort erhalten hatte, fragte er verzweifelt erneut: Wie konnten seine berechneten Werte und die experimentellen Werte perfekt übereinstimmen? Fermi fragte zurück: „Wie viele beliebige Parameter haben Sie in Ihre Berechnungen eingeführt?“ Dyson antwortete mit vier, woraufhin Fermi die bekannte Antwort gab: „Mein Freund John von Neumann hat einmal gesagt, er könne einem Elefanten vier Parameter zuordnen und fünf Parameter könnten den Rüssel des Elefanten bewegen!“

Dyson verstand die Implikation und änderte nach Abschluss dieser Arbeit die Richtung seiner Forschung. Später erinnerte er sich: „In nur wenigen Minuten zerstörte Fermi höflich und rücksichtslos den Forschungsplan, an dem meine Studenten und ich jahrelang gearbeitet hatten. Ohne ihn wären wir vielleicht jahrelang vergeblich auf dem falschen Weg geirrt. … Fünfzig Jahre später können wir deutlich erkennen, dass Fermi Recht hatte. Die Schlüsselentdeckung zur Erklärung der starken Wechselwirkung sind Quarks. Mesonen und Protonen bestehen aus Quarks. Bevor Gell-Mann (M. Gell-Mann) Quarks entdeckte, konnte jede Theorie der starken Wechselwirkungen nicht ausreichen. Fermi wusste nichts über Quarks und starb vor ihrer Entdeckung. Doch bereits in den 1950er Jahren erkannte Fermi, dass der damaligen Mesonentheorie ein entscheidendes Puzzleteil fehlte. Seine physikalische Intuition sagte ihm, dass die Theorie der pseudoskalaren Mesonen nicht korrekt sein konnte. Daher war es Fermis Intuition, nicht die Inkonsistenz zwischen Theorie und Experiment, die mich und meine Studenten vor dem Tod rettete. Ende."

Abbildung 5. Im Jahr 2010 verwendete jemand vier komplexe Parameter, um das Bild eines Elefanten anzupassen, und nutzte den fünften komplexen Parameter, um den Rüssel des Elefanten zum Wackeln zu bringen. Bildquelle: Am. J. Phys. 2010, 78, 648.

Vielleicht aufgrund der Engpässe sowohl bei der Interpretierbarkeit des Modells als auch bei der Effektivität der numerischen Anpassung ebbte der Forschungsboom zur Parametrisierung und Quantifizierung der kinetischen Eigenschaften organischer Reaktionen auf der Grundlage linearer Freie-Energie-Beziehungen in den 1980er und 1990er Jahren ab. Die mehrparametrige lineare freie Energiegleichung hat keine neuen Durchbrüche in der physikalischen organischen Chemie gebracht. Unter den zahlreichen quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen vom Hammett-Typ ist die einfachste Formel (15) unter Chemikern immer noch die beliebteste. Schließlich ist es am beruhigendsten, mathematische Zusammenhänge in sinnvolle chemische Bilder „übersetzen“ zu können. Das kinetische Verhalten organischer Reaktionen ist jedoch letztendlich ein komplexes Problem. Lineare Gleichungen mit einer Variablen sind zwangsläufig nicht in der Lage, allen Anforderungen gerecht zu werden. Um dieses Dilemma zu lösen, müssen neue Ideen eingeführt werden. PW Anderson, Träger des Nobelpreises für Physik 1977, sagte in seiner Bewertung der Festkörperphysik einmal: „Mehr ist anders.“ Die ursprüngliche Bedeutung dieses Satzes besteht darin, dass es verschiedene Ebenen der Materialstruktur gibt und jede Ebene einzigartige Eigenschaften und Gesetze aufweist. Die Komplexität der materiellen Welt nimmt mit der Ausweitung des strukturellen Maßstabs zu, sodass die Philosophie des Reduktionismus nicht den Erfolg des Konstruktivismus garantieren kann: Selbst wenn die Phänomene der Funktionsweise aller Dinge auf die Gesetze einiger weniger Elementarteilchen reduziert werden könnten, könnten wir das gesamte Universum nicht allein auf der Grundlage dieser Gesetze rekonstruieren. Wenn wir die an sich komplexe chemische Kinetik aus dieser Perspektive betrachten, können wir dann einen Weg beschreiten, der sich etwas von der Tradition der physikalischen organischen Chemie unterscheidet – indem wir die Erwartung intuitiver chemischer Bilder aufgeben und nicht länger präzisen und analytischen mathematischen Beziehungen nachgehen; Gleichzeitig werden möglichst viele Variablen eingeführt und die Reaktionsaktivität fr als Funktion einer Reihe von Eigenschaftsparametern {σ} dargestellt.

Die Aufgaben der Auswahl von {σ} und der Bestimmung der mathematischen Form von f werden alle der Datenanpassung überlassen. Diese Vorstellung mag zunächst verstörend wirken, da das Bild des Elefanten, der seinen Rüssel schüttelt, noch immer frisch in unserer Erinnerung ist. Darüber hinaus wurde der Erfolg der Arrhenius-Formel und der Hammett-Gleichung historisch dadurch erreicht, dass man auf die blinde Anpassung von Daten verzichtete und sich stattdessen an klaren chemischen Bildern orientierte. Können die Gesetze der organischen Reaktionsdynamik ohne diese Richtlinien wirklich automatisch aus komplexen Datenbeziehungen und „unsichtbaren Gleichungen“ entstehen?

JN Gray (1944–2012)

Im Januar 2007 hielt JN Gray, ein berühmter Informatiker, der für Microsoft arbeitet und 1998 den Turing Award gewann, bei der Sitzung des Ausschusses für Informatik und Telekommunikation des National Research Council der Vereinigten Staaten in Mountain View (Kalifornien) eine Rede mit dem Titel „Die Revolution der wissenschaftlichen Methode“. In seiner Rede schlug er vor, die wissenschaftliche Forschung in vier Paradigmen zu unterteilen: empirische (experimentelle) Wissenschaft, theoretische Wissenschaft, Computerwissenschaft und Datenwissenschaft. Gray glaubt, dass die Reise der wissenschaftlichen Forschung mit der Beobachtung und Aufzeichnung natürlicher Phänomene beginnt. Um präzisere und universellere Ergebnisse zu erzielen, abstrahieren Menschen vereinfachte Modelle aus experimentellen Phänomenen und konstruieren wissenschaftliche Theorien mithilfe mathematischer Gleichungen. Wenn die Komplexität wissenschaftlicher Theorien ein Niveau erreicht, mit dem das menschliche Gehirn nicht mehr zurechtkommt, ist die Nutzung von Computern für groß angelegte Berechnungen neben kontrollierten Experimenten und theoretischen Schlussfolgerungen eine weitere Möglichkeit, die Natur zu erforschen. Mit der kontinuierlichen Verbesserung der Rechenleistung und der Algorithmen von Computern wird die Sammlung riesiger Datenmengen die traditionellen empirischen Beobachtungen ersetzen und das menschliche Denken durch groß angelegte Berechnungen ergänzt werden. Dadurch dürften theoretisch-induktive Fähigkeiten entstehen, die das empirische Paradigma bei weitem übertreffen. Dies ist das von Gray befürwortete „vierte Paradigma“ datenintensiver wissenschaftlicher Entdeckungen. Gray ist nicht nur Informatiker, sondern auch begeisterter Segelsportler. Einen halben Monat nach dem Treffen in Mountain View fuhr Gray allein mit einem Segelboot aufs Meer hinaus, um die Asche seiner Mutter auf den Farallon-Inseln nahe der Küste von San Francisco zu verstreuen, kehrte jedoch nicht zurück. Monatelange Suche brachte weder von Gray noch von seinem Segelboot eine Spur, und fünf Jahre später wurde er von einem kalifornischen Bezirksgericht für tot erklärt. Die Rede in Mountain View war Grays akademisches „letztes Wort“ an die Welt und die wissenschaftliche Forschung im Rahmen des vierten Paradigmas floriert hinter ihm.

Im Jahr 2016 startete Googles DeepMind das Go-Programm für künstliche Intelligenz AlphaGo. Es kombiniert den Monte-Carlo-Baumsuchalgorithmus und ein tiefes neuronales Netzwerk, verbessert seine Stärke, indem es menschliche Schachrekorde lernt und gegen sich selbst spielt, und besiegte die damaligen Top-Schachspieler Lee Sedol und Ke Jie in öffentlichen Wettbewerben. Im Jahr 2018 veröffentlichte DeepMind das auf künstlicher Intelligenz basierende Programm zur Vorhersage von Proteinstrukturen AlphaFold (AF) und brachte 2020 und 2024 dessen Nachfolgeversionen AF2 und AF3 auf den Markt. Das AF-Programm lernt die Aminosäuresequenzen aller bekannten Proteine ​​und die durch Röntgenkristallographie-Experimente bestimmten Proteinstrukturen. Es sagt die Abstände und Wechselwirkungen zwischen Aminosäureresten auf der Grundlage des neuronalen Transformer-Netzwerks voraus und liefert durch mehrere Iterationsrunden die vorhergesagte Struktur des Zielproteins. Seine Genauigkeit ist mit experimentellen Ergebnissen vergleichbar. Im Jahr 2022 gab DeepMind bekannt, dass AF2 mehr als 200 Millionen Proteinstrukturen auf hoher Ebene vorhergesagt habe und damit fast alle Proteinmoleküle mit bekannten Aminosäuresequenzen abdeckte. Die Leiter des AF-Teams, D. Hassabis und J. Jumper, teilen sich den Nobelpreis für Chemie 2024 für ihre Arbeit zur Vorhersage von Proteinstrukturen (der andere Preisträger war D. Baker, ein Experte für Proteindesign an der University of Washington).

Wie steht es also mit Problemen der organischen Reaktionskinetik? Es ist zu beachten, dass die Primärstruktur eines Proteins vollständig durch die eindimensionale Aminosäuresequenz kodiert wird und die Bildung seiner Struktur höherer Ordnung hauptsächlich von den nichtkovalenten Wechselwirkungen zwischen Aminosäureresten abhängt. Bei organischen Reaktionen kommt es zum Aufbrechen und zur Neukombination chemischer Bindungen. Die Prozessdetails und Einflussfaktoren sind weitaus komplexer als die Proteinfaltung. Es ist möglicherweise nicht möglich, die Dynamik organischer Reaktionen einfach zu „begreifen“, wenn man sich auf künstliche Intelligenz verlässt (der Autor erwartet, einen Schlag ins Gesicht zu bekommen). Trotzdem boomt die Forschung auf diesem Gebiet und viele erfolgreiche Ergebnisse wurden in Top-Zeitschriften veröffentlicht. In gewissem Sinne können diese Forschungsarbeiten als Erbe und Fortsetzung von Hammetts Bemühungen angesehen werden, organische Reaktionen in der neuen Ära zu parametrisieren und zu quantifizieren. Die Grundgedanken lassen sich in Formel (20) zusammenfassen, allerdings wurde der Umfang der Eigenschaftsparameter und Funktionsformen erheblich erweitert. Als Deskriptoren können nicht nur der Hammett-Parameter σ, sondern alle Merkmale verwendet werden, die die molekulare mikroskopische Geometrie/elektronische Struktur und die makroskopischen physikalischen und chemischen Eigenschaften charakterisieren, sei es für den Grundzustand oder den Übergangszustand, sei es aus experimentellen Messungen oder theoretischen Berechnungen. Was die Modelle betrifft, können alle verwendet werden, von der einfachen multivariaten linearen Regression bis hin zu komplexen Bayes-Optimierungs- und neuronalen Netzwerkalgorithmen. Die Ziele der Anpassung und Vorhersage beschränken sich nicht nur auf das kinetische Verhalten der Reaktion, sondern umfassen auch die Ausbeute, Selektivität und sogar die optimalen Reaktionsbedingungen des Zielprodukts. In Verbindung mit qualitativ hochwertigen experimentellen Daten, die durch automatisierte Hochdurchsatzgeräte bereitgestellt werden, streben organische Chemiker einen Paradigmenwechsel in der Forschung zu synthetischen Methoden an.

Abbildung 6. Der Bayes'sche Optimierungsalgorithmus wurde verwendet, um die Ergebnisse der Mitsunobu-Reaktion und der Desoxyfluorierungsreaktion von Alkoholen vorherzusagen, und es wurden mehrere Sätze optimaler Reaktionsbedingungen gefunden, die über die Erfahrung von Experten hinausgingen. Bildquelle: Nature 2021, 590, 89.

Wir sind zwar optimistisch, müssen aber dennoch vorsichtig bleiben. Ob es sich um die lineare freie Energiebeziehung handelt, die durch die Hammett-Gleichung dargestellt wird, oder um das künstliche Intelligenzmodell für die organische Reaktionskinetik, es gehört im Wesentlichen zur Kategorie der unvollständigen Induktion. Sie alle versuchen, aus begrenzten experimentellen Fakten Erfahrungen oder Regeln abzuleiten und hoffen, dass sie die Fähigkeit zur Generalisierung anhand unbekannter Stichproben nachweisen können. Die Gültigkeit des induktiven Denkens ist in der Geschichte der Philosophie seit langem ein kontroverses Thema. David Hume, ein schottischer Philosoph der Aufklärung, vertrat eine „skeptische“ Haltung und argumentierte, dass es keine Möglichkeit gebe, die Schlussfolgerung des induktiven Denkens zu rechtfertigen. Im frühen 20. Jahrhundert wies der britische Philosoph Bertrand Russell am Beispiel eines Huhns auf einem Bauernhof auf die Gefahren der reinen Induktion hin. Wenn das Huhn die Schritte des Bauern mit dem Füttern in Verbindung bringt, glaubt es nicht, dass der Bauer es töten wird, wenn er das nächste Mal kommt. Natürlich räumte Hume auch ein, dass der Mensch selbst dann zu induktiven Schlussfolgerungen gelangen und an sie glauben muss, wenn es keine Möglichkeit gibt, die Schlussfolgerungen dieser Denkweise durch die Vernunft zu rechtfertigen. Vielleicht können wir als Forscher der physikalischen organischen Chemie vorübergehend aufhören, uns in metaphysischen Spekulationen zu verlieren und stattdessen alle verfügbaren Forschungsinstrumente unvoreingenommen betrachten und nutzen. Lassen Sie uns angesichts einer ungewissen Zukunft aktiv werden und abwarten!

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Danksagung

Die Autoren möchten dem Akademiker You Shuli, dem Forscher Li Zhanting vom Shanghai Institute of Organic Chemistry der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, dem Forscher Cao Zexian vom Institute of Physics der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, dem Forscher Tian Wenming vom Dalian Institute of Chemical Physics der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Professor Yang Zhongyue von der Vanderbilt University für ihre wertvollen Kommentare zu diesem Artikel danken.

Über den Autor

Dr. Zheng Chao ist Forscher am Shanghai Institute of Organic Chemistry der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Empfänger des Excellent Young Scientist Fund Project der National Natural Science Foundation of China. Seine Forschungsinteressen umfassen physikalische organische Chemie und chirale Synthese.

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