Von chinesischen Wissenschaftlern entwickeltes flexibles elektronisches Sensorarray kann Anomalien von Herzmuskelzellen überwachen

Herzkrankheiten sind seit 20 Jahren die Todesursache Nummer eins und für 16 % aller Todesfälle verantwortlich. Kürzlich haben Forscher an der University of California in San Diego ein flexibles elektronisches Sensorarray entwickelt, mit dem die Weiterleitung elektrischer Signale innerhalb und zwischen Kardiomyozyten überwacht werden kann. Dies soll die intrazelluläre Signalerkennung ermöglichen und die Signalleitung zwischen verschiedenen Organellen innerhalb von Zellen untersuchen. Alternativ kann es auch dazu verwendet werden, die Wirkung neuer Medikamente auf Herzzellen und -gewebe zu testen. Die Forschungsergebnisse wurden am 23. Dezember 2021 in Nature Nanotechnology veröffentlicht.

Der winzige „Pop-up“-Sensor dringt in die Zellen ein, ohne sie zu beschädigen, und misst direkt die Leitung und Geschwindigkeit elektrischer Signale innerhalb einzelner Herzzellen, wodurch hochauflösende Bilder des Herzinneren ermöglicht werden.

Sensor unter einem optischen Mikroskop | Foto mit freundlicher Genehmigung von Xu Sheng

Die Redaktion von Guokr nahm umgehend Kontakt mit den Forschern auf. Der Erstautor des Artikels, Gu Yue, erklärte gegenüber Guokr: „‚Hohe Auflösung‘ bedeutet, dass dasselbe Gerät mit mehreren Sensoren pro Flächeneinheit des Herzmuskelgewebes ausgestattet werden kann, um auf begrenztem Raum detailliertere Informationen zu erhalten; ‚Bild‘ bezieht sich auf das Pfaddiagramm der elektrischen Signale, die zwischen Zellen und innerhalb von Zellen übertragen werden. Auf dieser Grundlage können wir erkennen, welche Zellen nicht richtig funktionieren, wo die Aktivität nicht mit anderen Stellen synchron ist, und genau darauf hinweisen, wo das Signal schwach ist.“

„Die vom Sensor bereitgestellten Informationen können Klinikern helfen, bessere Diagnosen zu stellen“, sagte Sheng Xu, Professor für Nanomaterialien an der UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Wie funktioniert das Gerät?

Der Sensor besteht aus einer dreidimensionalen Anordnung winziger Feldeffekttransistoren (FETs) in Form einer Zinke. Diese winzigen Feldeffekttransistoren können Zellmembranen durchdringen, ohne sie zu beschädigen, und sind so empfindlich, dass sie sehr schwache elektrische Signale direkt im Inneren der Zellen erkennen können.

Sensormorphologie unter dem Rasterelektronenmikroskop | Bild bereitgestellt von Xu Sheng

Die Oberfläche von FET ist mit einer Phospholipid-Doppelschicht modifiziert und der Vorgang des Eindringens in die Zelle ähnelt dem von Vesikeln oder Liposomen – wenn sich das modifizierte FET der Zelle nähert, verschmelzen die Phospholipide auf seiner Oberfläche spontan mit der Zellmembran. Dadurch kann verhindert werden, dass es von den Zellen als Fremdkörper behandelt wird und es kann leichter in die Zellen eindringen. Darüber hinaus kann FET, sobald es sich in der Zelle befindet, einen engen und stabilen Kontakt mit der Zellmembran herstellen, wodurch längere und genauere Tests möglich werden.

Abbildung des mit Herzzellen verbundenen Geräts, wobei der Sensor gleichzeitig die elektrischen Signale mehrerer einzelner Zellen (unten links) und zweier Stellen innerhalb einer Zelle (unten rechts) überwachen kann. | Natur Nanotechnologie [3]

Auf einem Gerät sind mehrere unabhängige Sensoren vorgesehen. Wenn das Gerät zum Testen von Zellsignalen verwendet wird und diese Sensoren jeweils unterschiedliche Zellen testen, ist das untersuchte elektrische Signal die Übertragung zwischen diesen Zellen (interzelluläre Leitung). „Gu Yue erklärte: „Eine andere Situation besteht darin, dass wir, wenn zwei benachbarte Sensoren an verschiedenen Stellen derselben Zelle überwachen, die intrazelluläre Signalleitung innerhalb der Zelle erhalten. „

Derzeit sind noch keine genauen Informationen darüber bekannt, wie elektrische Signale innerhalb einzelner Zellen übertragen werden. „Das ist das Einzigartige an diesem Gerät“, sagte Gu. „Dadurch können zwei Sensoren auf minimalinvasive Weise in die Membran derselben Zelle eindringen. So können wir sehen, in welche Richtung sich das Signal innerhalb derselben Zelle bewegt und wie schnell es sich bewegt.“

Wie stellt man ein Gerät her, das in eine Zelle eindringt?

„Die Untersuchung der Übertragung elektrischer Signale zwischen verschiedenen Zellen ist für das Verständnis der Zellfunktion und der Krankheitsmechanismen sehr wichtig“, sagte Gu Yue. „Wenn das Signal beispielsweise Anomalien aufweist, kann dies ein Anzeichen für eine Herzrhythmusstörung sein. Wenn elektrische Signale nicht normal übertragen werden können, können bestimmte Teile des Herzens die Signale nicht empfangen und sich daher nicht zusammenziehen.“

Gescannte Bilder des Geräts in seiner zweidimensionalen Form (links) und gefaltet zu einer dreidimensionalen Struktur (rechts) | Natur Nanotechnologie [3]

Um das Gerät zu bauen, fertigte das Team zunächst den Feldeffekttransistor in einer zweidimensionalen Folie an und übertrug das zweidimensionale Gerät dann auf ein vorgedehntes Silikonelastomersubstrat. Wenn die Vordehnungskraft gelöst wird, wird die ursprüngliche zweidimensionale Struktur einer Extrusionskraft ausgesetzt. Unter der Einwirkung dieser Extrusionskraft wird die zweidimensionale Struktur in eine dreidimensionale Struktur umgewandelt.

„Dieser Sensor ist wie ein Pop-up-Buch“, sagte Gu. „Es beginnt als zweidimensionale Struktur, und unter Druck springen einige Teile heraus und bilden eine dreidimensionale Struktur.“

Wie ist die Überwachungswirkung?

Das Forschungsteam testete den Sensor sowohl an Kardiomyozyten als auch an in vitro kultiviertem Herzgewebe. Bei Experimenten würden Zellkulturen oder Gewebe auf das Gerät gelegt und dann die von den Feldeffekttransistor-Sensoren aufgenommenen elektrischen Signale überwacht. Durch Beobachtung, welche Sensoren das Signal zuerst erkannten und wie lange es dauerte, bis andere Sensoren das Signal erkannten, konnte das Team feststellen, wie und wie schnell das Signal übertragen wurde. Darüber hinaus gelang es ihnen, Signale in benachbarten Zellen zu messen. Damit gelang es ihnen erstmals in diesem Bereich, Signale innerhalb einer einzelnen Herzmuskelzelle zu messen.

Die Patch-Clamp-Technik, die traditionell zur Überwachung elektrischer Zellsignale verwendet wird, ist noch immer die am weitesten verbreitete intrazelluläre elektrophysiologische Signaltechnologie, aber die Geräte sind sehr schwierig zu bedienen und die invasive Messmethode kann die zu testenden Zellen leicht töten. Durch die Verwendung dieses Sensors mit einer mit einer Phospholipid-Doppelschicht modifizierten Oberfläche können Schäden an den zu testenden Zellen minimiert werden, wodurch Tests durch Platzierung zweier Sensoren in derselben Zelle möglich werden.

Xu Sheng führte außerdem aus: „Noch besser ist, dass dies das erste Mal ist, dass Forscher intrazelluläre Signale in dreidimensionalen Gewebestrukturen messen können.“ Bisher wurde die Signalüberwachung in solchen Geweben nur außerhalb der Zellmembran erreicht, dieser Sensor kann jedoch Signale in Zellen innerhalb des Gewebes erfassen.

Ein vergrößertes FET-Sensor-Array-Gerät zur Messung elektrischer Signale in dreidimensionalen Herzgewebestrukturen | Bild bereitgestellt von Yue Gu [2]

Das Forschungsteam stellte im Experiment außerdem fest, dass die Signalleitung innerhalb eines einzelnen Kardiomyozyten fast fünfmal schneller ist als die zwischen mehreren Herzzellen. Gu Yue glaubt, dass die Untersuchung dieser Fragen die Ursachen von Herzanomalien auf zellulärer Ebene aufdecken könnte. „Nehmen wir an, wir messen die Geschwindigkeit der Signalleitung innerhalb einer einzelnen Zelle und zwischen zwei Zellen. Wenn die Messung zeigt, dass die Geschwindigkeit der Signalleitung zwischen Zellen viel geringer ist als die Geschwindigkeit der Signalleitung innerhalb von Zellen, dann liegt wahrscheinlich ein Problem mit der Verbindung zwischen Zellen vor, beispielsweise eine Fibrose.“

Wie sind die Aussichten für die Industrialisierung?

Eine der grundlegendsten Anwendungsrichtungen dieses Geräts besteht darin, dass es in Zukunft die herkömmliche Patch-Clamp-Technologie bis zu einem gewissen Grad ersetzen und zur Überwachung intrazellulärer elektrophysiologischer Signale eingesetzt werden kann. Abgesehen davon, dass die Anforderungen an die Fähigkeiten und Erfahrungen des Bedieners extrem hoch sind und eine Verbreitung in größerem Maßstab verhindern, ist die Patch-Clamp-Technologie auch schwierig anzuwenden, um Signale von mehreren Zellen gleichzeitig aufzuzeichnen. Daher wird sie selten zur Untersuchung der Leitungseigenschaften elektrischer Signale verwendet. Die in dieser Studie vorgestellten Tools bieten jedoch in beiden Aspekten Vorteile.

Als nächstes wird das Team die elektrische Signalaktivität innerhalb der Neuronen untersuchen. Die Forscher planen, das Gerät zur Aufzeichnung der elektrischen Aktivität von echtem lebendem biologischem Gewebe zu verwenden. Xu Sheng schwebt ein Gerät vor, das auf der Oberfläche eines schlagenden Herzens oder der Großhirnrinde implantiert werden könnte. Die aktuellen Geräte sind von diesem Ziel jedoch noch weit entfernt.

Um dieses Ziel zu erreichen, müssen die Forscher außerdem eingehende Untersuchungen zur Anpassung des FET-Sensor-Layouts, zur Optimierung der Größe und der Materialien des FET-Arrays sowie zur Integration künstlicher Intelligenz-gestützter Signalverarbeitungsalgorithmen in das Gerät durchführen.

„Auch die Industrialisierung ist ein Aspekt, der uns sehr interessiert.“ Gu Yue erklärte gegenüber Guokr: „Der in dieser Studie vorgestellte Prozess zur Gerätevorbereitung ist relativ neu und muss noch an entsprechende Standards für die industrielle Produktion angepasst werden. Andererseits ist diese Vorbereitungstechnologie anpassbar. Für unterschiedliche Zelltypen oder Forschungsinhalte können unterschiedliche Gerätestrukturen entwickelt werden. Wenn wir den Weg der Industrialisierung einschlagen wollen, ist auch die Formulierung von Designstandards und -richtlinien ein Problem, das gelöst werden muss.“

Danksagung

Wir möchten Assistenzprofessor Xu Sheng und Dr. Gu Yue von der Abteilung für Nanoengineering der University of California, San Diego, für ihre Überprüfung und Vorschläge zu diesem Artikel danken.

Autor: Crispy Fish

Herausgeber: Jin Xiaoming

Satz: Geschirrspülen

Verweise

[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/938733

[2]https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/pop-up-electronic-sensors-could-detect-when-individual-heart-cells-misbehave

[3]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01040-w

[4]https://engineeringcommunity.nature.com/posts/intra-and-inter-cellular-recording-by-a-3d-transistor-array

Forschungsteam

Der korrespondierende Autor, Xu Sheng, ist Assistenzprofessor in der Abteilung für Nanoengineering an der University of California, San Diego. Er erhielt seinen Bachelor-Abschluss von der School of Chemistry and Molecular Engineering der Peking-Universität und seinen Ph.D. in Materialwissenschaft und Werkstofftechnik vom Georgia Institute of Technology. Er arbeitete als Postdoktorand in der Abteilung für Materialwissenschaft und Werkstofftechnik an der University of Illinois at Urbana-Champaign. Seine Hauptforschungsgebiete sind flexible Elektronik und Nanomaterialien. Er ist der Gewinner des Sloan Research Fellowship 2021.

Homepage der Forschungsgruppe: http://xugroup.ucsd.edu/

Der Erstautor, Yue Gu, ist ein Ph.D. aus Xu Shengs Gruppe in der Abteilung für Nanoengineering an der University of California, San Diego, und Postdoktorand an der Yale University.

Xu Shengs Team „Fu Lin Men“ | Foto bereitgestellt von Xu Sheng

Papierinformationen

Veröffentlicht in Nature Nanotechnology

Veröffentlichungszeit: 23. Dezember 2021

Titel der Arbeit

Dreidimensionale Transistor-Arrays für intra- und interzelluläre Aufzeichnung

Artikelfelder: Nanomaterialien, Medizin, Bioengineering

Ji Shisan, der Gründer von Guokr, sagte: „Nachdem ich sechs Jahre lang als Patch-Clamp-Mitarbeiter in einem neurowissenschaftlichen Labor gearbeitet habe, betrachte ich die Entstehung dieser neuen Technologie mit gemischten Gefühlen …“