Natur: 7 „disruptive“ Technologien im Jahr 2022

Autor: Wen Lele

Kürzlich hat Nature sieben Technologien untersucht, die „im kommenden Jahr Auswirkungen auf die Wissenschaft haben könnten“.

Diese sieben Technologien sind vollständiges Genom, Proteinstrukturanalyse, Quantensimulation, präzise Genomregulierung, gezielte Gentherapie, räumliche Multi-Omics und CRISPR-basierte Diagnose.

Vollständiges Genom

In einem im Mai 2021 veröffentlichten Vorabdruck berichtete die Telomere to Telomere (T2T) Collaboration über die Telomer-zu-Telomer-Sequenz des ersten menschlichen Genoms, wodurch die weit verbreitete menschliche Referenzgenomsequenz GRCh38 um fast 200 Millionen Basenpaare erweitert und das letzte Kapitel des Humangenomprojekts abgeschlossen wurde.

GRCh38 wurde erstmals im Jahr 2013 veröffentlicht und ist ein wertvolles Forschungsinstrument und Gerüst für die Kartierung von Sequenzierungssequenzen.

Sie sind jedoch nicht lang genug, um die hochrepetitiven Genomsequenzen eindeutig abzubilden.

Die Technologie der Sequenzierung langer Leseabschnitte hat sich als bahnbrechende Neuerung für bestehende Technologien erwiesen.

Die von Pacific Biosciences in den USA und Oxford Nanopore Technologies im Vereinigten Königreich entwickelte Technologie kann Zehn- oder sogar Hunderttausende von Basen in einem einzigen Lesevorgang sequenzieren.

Im Jahr 2020, als die T2T-Zusammenarbeit erstmals die einzelnen X-Chromosomen und das Chromosom 8 rekonstruierte, konnten die Wissenschaftler von T2T dank Fortschritten in der Sequenzierung bei Pacific Biosciences kleine Veränderungen in langen Wiederholungssequenzen erkennen.

Diese subtilen „Fingerabdrücke“ machen die langen, sich wiederholenden Chromosomensegmente handhabbar und der Rest des Genoms fügt sich schnell zusammen.

Die Plattform von Oxford Nanopore Technologies erfasst auch viele der DNA-Modifikationen, die die Genexpression regulieren, sodass die T2T-Zusammenarbeit diese „epigenetischen Markierungen“ auf genomweiter Ebene abbilden kann.

Proteinstrukturanalyse

Dank experimenteller und rechnergestützter Fortschritte in den letzten zwei Jahren konnten Forscher Proteinstrukturen mit beispielloser Geschwindigkeit und Auflösung bestimmen.

Der vom britischen Unternehmen DeepMind entwickelte Strukturvorhersagealgorithmus AlphaFold2 basiert auf Deep-Learning-Strategien, um die Form eines gefalteten Proteins aus seiner Aminosäuresequenz abzuleiten.

Seit seiner Veröffentlichung im Juli 2021 wird AlphaFold2 in der Proteomikforschung eingesetzt, um die Strukturen aller im Menschen und in 20 Modellorganismen exprimierten Proteine ​​zu bestimmen und die Strukturen von fast 440.000 Proteinen in der Swiss-Prot-Datenbank zu identifizieren.

Gleichzeitig haben Verbesserungen in der Kryo-Elektronenmikroskopie es den Forschern ermöglicht, sich experimentell den anspruchsvollsten Proteinen und ihren Komplexen zu nähern.

Im Jahr 2020 erreichten die beiden Teams eine Strukturauflösung von unter 1,5 Angström und bestimmten die Positionen einzelner Atome.

Spannend ist auch eine verwandte Technik namens Kryo-Elektronentomographie, mit der sich das natürliche Verhalten von Proteinen in dünnen Scheiben gefrorener Zellen erfassen lässt.

Quantensimulation

Quantencomputer verarbeiten Daten in Form von Quantenbits.

Mehrere Forschungsteams haben erfolgreich einzelne Ionen als Qubits eingesetzt, allerdings ist es aufgrund ihrer Ladung schwierig, sie in hoher Dichte zu packen.

Physiker wie Antoine Browaeys vom französischen Nationalen Zentrum für wissenschaftliche Forschung und Mikhail Lukin von der Harvard University in den USA erforschen einen anderen Ansatz.

Das Forschungsteam verwendete optische Pinzetten, um ungeladene Atome präzise in dicht gepackten 2D- und 3D-Arrays festzuhalten, und regte diese Partikel dann mit Lasern zu Rydberg-Atomen mit großem Durchmesser an, wodurch sie sich mit benachbarten Atomen verschränkten.

In nur wenigen Jahren haben technologische Fortschritte die Stabilität und Leistung von Rydberg-Atom-Arrays verbessert und die Anzahl der Quantenbits ist schnell von Dutzenden auf Hunderte gestiegen.

Browaeys schätzt, dass solche Quantensimulatoren innerhalb von ein bis zwei Jahren kommerziell erhältlich sein könnten. Diese Arbeit ebnet auch den Weg für breitere Anwendungen von Quantencomputern.

Präzise Genomregulierung

Obwohl die CRISPR-Cas9-Technologie über leistungsstarke Möglichkeiten zur Genombearbeitung verfügt, eignet sie sich eher zur Inaktivierung von Genen als zu deren Reparatur.

Liu Ruqian, ein chemischer Biologe an der Harvard University in den USA, wies darauf hin, dass für die meisten genetischen Erkrankungen eher eine Genkorrektur als eine Genzerstörung erforderlich sei.

Um dieses Ziel zu erreichen, hat das Team von Liu Ruqian zwei vielversprechende Ansätze entwickelt.

Der erste Ansatz, die sogenannte Base-Editierung, kombiniert das katalytisch beeinträchtigte Cas9 mit einem Enzym, das die chemische Umwandlung eines Nukleotids in ein anderes erleichtert.

Allerdings können mit diesem Ansatz derzeit nur bestimmte Base-zu-Base-Übergänge erreicht werden.

Beim zweiten Ansatz, der sogenannten Guide-Editierung, wird Cas9 an eine Reverse Transkriptase gebunden und eine modifizierte Guide-RNA verwendet, um die gewünschten Änderungen in die Genomsequenz einzubauen.

Durch einen mehrstufigen biochemischen Prozess kopieren diese Komponenten die Leit-RNA in DNA, die letztendlich die Zielgenomsequenz ersetzt.

Wichtig ist, dass beide Methoden nur einen DNA-Strang schneiden. Dies ist ein sichererer und weniger störender Prozess für die Zellen.

Gezielte Gentherapie

Arzneimittel auf Nukleinsäurebasis können eine klinische Wirkung haben, es bestehen jedoch noch viele Einschränkungen hinsichtlich der Gewebe, auf die sie angewendet werden können.

Die meisten Behandlungen erfordern die lokale Verabreichung von Medikamenten oder die Entnahme von Zellen des Patienten, eine Manipulation außerhalb des Körpers und anschließende Rücktransplantation in den Patienten.

Adeno-assoziierte Viren sind der Vektor der Wahl für viele Gentherapien.

Tierstudien haben gezeigt, dass durch die sorgfältige Auswahl geeigneter Viren in Kombination mit gewebespezifischen Genpromotoren eine effiziente, auf bestimmte Organe beschränkte Arzneimittelabgabe erreicht werden kann.

Allerdings ist die Produktion von Viren in großem Maßstab manchmal schwierig und sie können Immunreaktionen hervorrufen, die die Wirksamkeit beeinträchtigen oder Nebenwirkungen verursachen.

Lipidnanopartikel sind eine Art nicht-viraler Vektor und mehrere in den letzten Jahren veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass ihre Spezifität moduliert werden kann.

Beispielsweise hilft die vom Biochemiker Daniel Siegwart und seinen Kollegen am University of Texas Southwestern Medical Center in den USA entwickelte Technologie zur selektiven Organansteuerung dabei, Lipidnanopartikel schnell zu erzeugen und zu prüfen, um diejenigen zu finden, die Zellen in Geweben wie der Lunge oder der Milz wirksam angreifen können.

Räumliche Multi-Omics

Die Entwicklung der Einzelzell-Omics hat es Forschern leicht gemacht, genetische, transkriptomische, epigenetische und proteomische Erkenntnisse aus einzelnen Zellen zu gewinnen.

Bei Einzelzelltechniken werden Zellen jedoch aus ihrer ursprünglichen Umgebung entfernt, ein Prozess, bei dem wichtige Informationen verloren gehen können.

Im Jahr 2016 schlug das Team von Joakim Lundeberg am Royal Institute of Technology in Schweden eine Lösung vor.

Das Team bereitete Objektträger mit Barcode-Oligonukleotiden (kurze RNA- oder DNA-Stränge) vor, die Messenger-RNA aus intakten Gewebeschnitten erfassen, sodass jede Transkriptprobe anhand ihres Barcodes einer bestimmten Stelle in der Probe zugeordnet werden konnte.

Seitdem hat das Feld der räumlichen Transkriptomik einen explosionsartigen Anstieg erlebt und mittlerweile sind mehrere kommerzielle Systeme verfügbar. Das Forschungsteam entwickelt außerdem weiterhin neue Methoden zur Kartierung der Genexpression mit besserer Tiefen- und Raumauflösung.

CRISPR-basierte Diagnostik

Die Fähigkeit des CRISPR-Cas-Systems, spezifische Nukleinsäuresequenzen präzise zu schneiden, beruht auf seiner Rolle als bakterielles „Immunsystem“ zur Abwehr einer Virusinfektion.

Dieser Zusammenhang inspirierte die ersten Anwender der Technologie dazu, ihre Anwendbarkeit in der Virendiagnostik in Betracht zu ziehen.

Cas9 ist das Enzym der Wahl für die CRISPR-basierte Genommanipulation, bei den meisten Arbeiten zur CRISPR-basierten Diagnostik wird jedoch eine Familie zielgerichteter RNA-Moleküle namens Cas13 verwendet.

Dies liegt daran, dass Cas13 nicht nur die von der Leit-RNA angesteuerte RNA schneiden kann, sondern auch „parallele Schnitte“ an anderen, nahegelegenen RNA-Molekülen durchführen kann.

Viele Cas13-basierte Diagnoseverfahren verwenden Reporter-RNA, um einen fluoreszierenden Marker an ein Quencher-Molekül zu „binden“, das die Fluoreszenz unterdrückt.

Wenn Cas13 virale RNA erkennt und aktiviert wird, schneidet es das Reportergen ab und setzt die fluoreszierende Markierung vom Quencher-Molekül frei, wodurch ein erkennbares Signal erzeugt wird.

Einige Viren senden starke Signale aus, die ohne Verstärkung erkannt werden können, was den Point-of-Care-Diagnoseprozess erheblich vereinfacht.

(Quelle Titelbild: Adrian T. Sumner/SPL)

China Science Daily (23.02.2022, Seite 1, Originaltitel der Nachrichten: „Natur: Sieben Technologien, die im Jahr 2022 Beachtung verdienen“)

Herausgeber | Zhao Lu

Schriftsatz | Guo Gang