Können Viren zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden? Phagentherapie – Magie mit Magie besiegen!

Autor: Zhao Bei

Unserer Meinung nach sind Viren häufig die Quelle von Infektionen, die Krankheiten und sogar Krebs verursachen. Sie mutieren leicht, ihre Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt und sie sind gefürchtet. Es gibt jedoch einen Virustyp, der seit seiner Entdeckung von Wissenschaftlern als vielversprechendes Medikament zur Behandlung bakterieller Infektionen angesehen wird: Bakteriophagen. Die Erforschung und Modifizierung von Bakteriophagen durch Wissenschaftler begann sogar schon vor der Erfindung der heute allgemein verwendeten Antibiotika. Auch wenn die Forschung nur langsam voranschreitet, zeigt die Phagentherapie allmählich Vorteile gegenüber Antibiotika und kann bei Erkrankungen wie Enteritis, Sepsis und Infektionen in verschiedenen Körperteilen eingesetzt werden.

Wie der Name schon sagt, handelt es sich bei einem Bakteriophagen um ein Virus, das Bakterien als Wirt nutzt. Bakterien können Tiere und Pflanzen infizieren, während Bakteriophagen Bakterien infizieren und sich in ihnen replizieren und vermehren können, was manchmal direkt zur Lyse der Bakterien führt, und die freigesetzten Bakteriophagen suchen dann nach dem nächsten Wirt. Wo immer es Bakterien gibt, gibt es auch Bakteriophagen, und unser menschlicher Körper bildet da keine Ausnahme. Es gibt Milliarden von Bakteriophagen, die als Parasiten in der Bakterienflora unserer Haut, unseres Darms und anderer Körperteile leben.

Abbildung 1. Bakteriophagen jagen Bakterien

Ein Hauptmerkmal der Phageninfektion von Bakterien ist die Selektivität . Ein Phage kann nur eine Bakterienart nutzen. Passt sich das Schwanzfaserprotein des Phagen zufällig an das Protein oder Lipopolysaccharid auf der Bakterienoberfläche an, ist es wie ein Schlüssel, der in ein Schlüsselloch gesteckt wird, und die Bakterientür öffnet sich für den Phagen.

Gerade aufgrund dieser Eigenschaft der Bakteriophageninfektion auf Bakterien hat sie einen Vorteil gegenüber Antibiotika: Sie wirkt gezielt gegen Bakterien. Derzeit häufig verwendete Antibiotika wie Penicillin, Cephalosporin, Tetracyclin, Azithromycin, Vancomycin usw. töten bei Einnahme eine große Anzahl von Bakterien ab. Bei jeder Infektion sind es vielleicht nur ein oder zwei Krankheitserreger wie Staphylococcus aureus, Clostridium difficile usw., aber der wahllose Angriff der Antibiotika zerstört auch unsere eigene Darmflora, tötet also tatsächlich tausend Feinde und verletzt achthundert unserer eigenen.

Ein weiteres heikles Problem ist die zunehmende Zahl medikamentenresistenter Krankheitserreger. Antibiotika sind gegen sie völlig wirkungslos, da es sich bei ihnen um Überlebende handelt, die den Antibiotika entkommen sind. Nach der Antibiotikabekämpfung sterben die nichtresistenten Bakterien ab, während die resistenten Bakterien allmählich wachsen und stärker werden. Manche Krankheitserreger können sogar den Angriffen mehrerer Antibiotika entgehen. Gegen diese multiresistenten Supererreger sind wir hilflos und können uns nur auf die Abwehr unseres eigenen Immunsystems verlassen.

Neben Forschungs- und Entwicklungsexperimenten im Labor gibt es auch einige klinische Fälle von Phagentherapie. Einer der Patienten war ein 68-jähriger Amerikaner, der in der Nähe seiner Bauchspeicheldrüse eine multiresistente Infektion mit Acinetobacter baumannii entwickelte. Als die Kombination mehrerer Antibiotika keine Wirkung zeigte, fiel der Patient ins Koma und erlitt ein Nierenversagen, wodurch ihm der Tod drohte. Die University of California, San Diego, die den Patienten behandelte, beantragte den Einsatz einer Phagentherapie und erhielt die Genehmigung der FDA. Schließlich erhielt der Patient eine Behandlung mit neun Arten von Bakteriophagen, wodurch die bakterielle Infektion unter Kontrolle gebracht und verschiedene physiologische Indikatoren schrittweise verbessert wurden. Die Phagentherapie dauerte insgesamt 11 Wochen und nach 245 Tagen Beobachtung im Krankenhaus erholte sich der Patient und konnte nach Hause zurückkehren, um zu arbeiten.

Eine weitere kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass eine Cocktailtherapie aus einer Mischung von fünf Bakteriophagen die Vermehrung multiresistenter Klebsiella pneumoniae bei Patienten mit Enteritis hemmen und so die dadurch verursachte Enteritis behandeln kann. Die Studie befindet sich nun in der Phase I der klinischen Erprobung [1].

Wenn die Phagentherapie Leben retten kann, warum wird sie in der klinischen Praxis nicht in großem Umfang eingesetzt?

Die Forschung zur Phagentherapie war schon immer mit zahlreichen Schwierigkeiten konfrontiert. Seit dem ersten Fall einer Behandlung von Ruhr durch Phagen im Jahr 1919 hat sich die Forschung langsam und kontinuierlich mit Unterbrechungen weiterentwickelt.

Die Standardisierung der Phagentherapie ist schwierig. Zunächst einmal handelt es sich bei der Phagentherapie oft nicht um einen einzelnen Phagen, sondern um eine Mischung mehrerer Phagen. Für unterschiedliche Infektionen müssen unterschiedliche Kombinationen entwickelt werden. Jede Krankheit muss individuell angepasst und optimiert werden. Wird bei der Kombination der falsche Phagenstamm ausgewählt, bleibt die bakterizide Wirkung aus. Werden zu viele ausgewählt, ist dies Verschwendung, die Kosten sind hoch und die Standardisierung wird schwieriger.

Bei der Phagentherapie besteht außerdem das Problem der Arzneimittelresistenz. Da es multiresistente Bakterien gibt, wird es auch phagenresistente Bakterien geben. Bei der Behandlung einiger Patienten haben Wissenschaftler Bakterien entdeckt, die einer Phageninvasion entgehen können. Sie erreichen Selbstverteidigung, indem sie entweder die Struktur des Rezeptors auf ihrer eigenen Zelloberfläche verändern, der an den Phagen bindet, oder indem sie das Genom des Phagen zerstören, nachdem der Phage in ihre eigenen Zellen eingedrungen ist.

Obwohl Bakterien fliehen wollen, warten Bakteriophagen nicht untätig auf ihren Tod. Schließlich können sie ohne Wirt nicht überleben. Da sich die Struktur des Rezeptorproteins auf der Oberfläche von Bakterien verändert, verändern sich auch die Fasern am Schwanz des Phagen, also der Teil, der zur Bindung an die Bakterien dient, entsprechend. Diese Art der Koevolution, bei der sich die Bakterien gegenseitig jagen, spiegelt sich deutlich in der Beziehung zwischen pathogenen Escherichia coli und den Phagen wider, die sich an sie anheften [2]. Einige Bakteriophagen verfügen über eigene Methyltransferasen, die ihr eigenes Genom vor der Zerstörung durch Wirtsbakterien schützen können[3] und ihnen so eine reibungslose Replikation und Vermehrung im Wirtskörper ermöglichen.

Diese Eigenschaften der Phagen und ihre Fähigkeit, sich schnell zu entwickeln, geben den Wissenschaftlern weiterhin Hoffnung für die Phagentherapie. Durch die Nutzung ihrer eigenen Eigenschaften und deren Kombination mit der Technologie der Genomeditierung und anderen Mitteln können stabilere Phagentherapeutika entwickelt werden. Darüber hinaus besteht auch bei der gezielten Entfernung „schlechter Bakterien“ und Erhaltung „guter Bakterien“ bei anderen Flora-bedingten Erkrankungen (wie Tumoren, Stoffwechselerkrankungen etc.) großer Entwicklungsspielraum. Obwohl der Weg, der vor uns liegt, noch voller Schwierigkeiten ist, müssen die Menschen angesichts der Bedrohung durch superresistente Bakterien möglicherweise wirklich auf Bakteriophagen, die kleinsten Organismen, zurückgreifen und mehr Zeit und Geld in die Forschung und Entwicklung der Phagentherapie investieren.

1. FedericiS, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Gezielte Unterdrückung von mit IBD assoziierten Kommensalen der Darmmikrobiota beim Menschen durch Phagenkonsortien zur Behandlung von Darmentzündungen. Zelle. 2022;185(16):2879-2898.e24.

2. Salazar, KC; Ma, L.; Grün, SI; Zulk, JJ; Trautner, BW; Ramig, RF; Clark, JR; Terwilliger, AL; Maresso, AW;

3. Murphy, J.; Mahony, J.; Ainsworth, S.; Nauta, A.; van Sinderen, D. Bakteriophagen-Orphan-DNA-Methyltransferasen: Erkenntnisse über ihren bakteriellen Ursprung, ihre Funktion und ihr Vorkommen. Appl. Umwelt. Mikrobiol. 2013, 79, 7547–7555.