Tumor „natürlicher Killer“! Neuer Fortschritt in der NK-Zellforschung am USTC

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind wichtige Mitglieder des Immunsystems und gelten als natürliche Tumorkiller. Sie sind nach ihrer Fähigkeit benannt, Tumorzellen direkt abzutöten. In den letzten Jahren hat sich mit dem Aufkommen der Tumorimmuntherapie die auf NK-Zellen basierende Immuntherapie zu einer wichtigen Kraft entwickelt und hat sich auf dem Gebiet der Behandlung hämatologischer Tumore als herausragend erwiesen, die Behandlung solider Tumore verläuft jedoch schleppend. Da NK-Zellen eine heterogene Population sind, bestehen sie aus verschiedenen Subpopulationen mit unterschiedlichen Phänotypen und Funktionen in unterschiedlichen Gewebemikroumgebungen. Daher wird eine umfassende und systematische Erforschung der NK-Zellen im Tumorgewebe dazu beitragen, den Weg für die NK-Zell-Immuntherapie zu ebnen.

Die Forschungsgruppen von Tian Zhigang und Peng Hui von der University of Science and Technology of China haben sich viele Jahre lang auf die Gewebeheterogenität von NK-Zellen konzentriert und spezielle NK-Zellpopulationen in Geweben wie Leber, Darm und Haut entdeckt. Kürzlich haben sie in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Zhang Zemin von der Peking-Universität die Heterogenität von NK-Zellen zwischen verschiedenen Krebsarten und Geweben systematisch charakterisiert, NK-Zell-Subtypen entdeckt, die speziell im Tumormikroumfeld angereichert sind und über abnormale Tötungsfunktionen verfügen, und die potenzielle regulatorische Beziehung zwischen NK-Zellen und anderen Komponenten im Mikroumfeld aufgedeckt .

Die Forschungsergebnisse wurden am 21. August online in Cell unter dem Titel „A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells“ veröffentlicht. In dieser Studie ist Professor Peng Hui von unserer Schule der Co-Korrespondenzautor.

Die Forscher sammelten und organisierten eine große Menge öffentlicher Einzelzell-Transkriptomdaten zu 24 Krebsarten, darunter Daten zum Einzelzell-Expressionsprofil von NK-Zellen aus 1.223 Proben von 716 Patienten und 47 gesunden Kontrollpersonen. Zum ersten Mal identifizierten sie systematisch 5 Typen von CD56brightCD16lo und 9 Typen von CD56dimCD16hi NK-Zell-Subsets auf Pan-Krebs-Ebene und charakterisierten die phänotypische und funktionelle Vielfalt jeder Population im Detail.

Auf der Grundlage der integrierten Datenressourcen stellten die Forscher fest, dass die Subpopulationszusammensetzung der NK-Zellen bei verschiedenen Krebsarten deutliche Präferenzen aufwies und dass auch die Verteilung der NK-Zell-Subtypen in Tumoren, angrenzendem Krebsgewebe und peripherem Blut deutliche Unterschiede aufwies. Durch bioinformatisches Screening wurde festgestellt, dass RGS1 spezifisch und stark auf NK-Zellen exprimiert wurde, die nicht aus Blut stammten.

Im Vergleich zu klassischen, geweberesidenten Signaturgenen weist RGS1 eine höhere Spezifität und Sensitivität auf Transkriptomebene auf und zeigt eine hervorragende Leistung auf Pan-Krebs-Ebene. Bei weiterer Untersuchung der Tumormikroumgebung stellten die Forscher fest, dass eine Gruppe von DNAJB1+CD56dimCD16hi-NK-Zellen in Tumorgewebe stark angereichert war. Die Datenanalyse ergab, dass diese Zellgruppe einen dysfunktionalen Phänotyp aufwies, einschließlich verringerter Zytotoxizität, erhöhter Inhibitorrezeptoren und hoher Expression von Proteinen, die mit der Stressreaktion in Zusammenhang stehen. Daher wurden sie als tumorassoziierte NK-Zellen (TaNK-Zellen) bezeichnet.

Entgegen der klassischen Annahme, dass eine höhere Anzahl an NK-Zellen sich positiv auf das Überleben von Krebspatienten auswirkt, ist die Anreicherung von TaNK-Zellen signifikant mit einer schlechten Prognose bei mehreren Krebsarten und einer Resistenz gegen Immuntherapie verbunden. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass TaNK-Zellen einen wichtigen biologischen und klinischen Anwendungswert haben und liefern neue Ideen für die weitere Entwicklung von NK-Zell-bezogenen Immuntherapiemethoden.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass myeloide Zellen, insbesondere LAMP3+ DCs, wichtige regulatorische Faktoren von NK-Zellen sind. Weitere bioinformatische Analysen in Kombination mit einer Quantifizierung der räumlichen Verteilung ergaben, dass NK-Zellen in der Nähe von LAMP3+ DCs eine geringere zytotoxische Aktivität zeigten, was darauf hindeutet, dass LAMP3+ DCs eine potenzielle abnormale regulatorische Wirkung auf die NK-Zellfunktion im Tumor-Immunmikroumfeld haben.

Schematische Darstellung der wichtigsten Ergebnisse der Studie

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit auf innovative Weise groß angelegte Einzelzelldaten integriert und verwendet hat, wodurch Änderungen in den Genexpressionsmustern von NK-Zellen aufgedeckt und Änderungen in der Zusammensetzung der NK-Zell-Untergruppen im Tumor-Immunmikroumfeld erfasst wurden. Dies wird in Zukunft dazu beitragen, durch umfassendere integrierte Analysemethoden neue Biomarker und therapeutische Ziele zu erforschen und zudem eine genauere und umfassendere Datenunterstützung für die Arzneimittelentwicklung bereitzustellen .