„Ein Medikament heilt mehrere Krankheiten“ ist keine Legende mehr? „Allheilmittel“ könnte Wirklichkeit werden!

□ Feng Yan, Science Times-Reporter Wang Chun

Wie großartig wäre es, wenn man mit einer Pille mehrere Krankheiten heilen könnte. Dieser Traum könnte tatsächlich wahr werden. Die Forschungsgruppe von Wang Sheng am Center for Excellence in Molecular Cell Science der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat eine neue Methode zur Entwicklung multifunktionaler Arzneimittel mit mehreren Zielen vorgeschlagen und damit neue Ideen für die Entwicklung von Arzneimitteln gegen komplexe psychische Erkrankungen geliefert. Die Forschungsergebnisse wurden am 28. März in der international renommierten Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.

Das traditionelle pharmazeutische Paradigma konzentriert sich auf Selektivität, um Nebenwirkungen zu vermeiden, und verfolgt üblicherweise die Strategie „ein Molekül, ein Ziel, eine Krankheit“. Bei manchen komplexen multifaktoriellen Erkrankungen, wie Manie, Depression und bipolarer Störung, die sich als Geisteskrankheit manifestieren, kann ein Medikament jedoch oft nicht mehrere Symptome abdecken. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, ein Medikament zu entwickeln, das auf mehrere Ziele gleichzeitig wirken kann. Die Entwicklung solcher multifunktionalen Arzneimittel mit mehreren Zielmolekülen war für die Wissenschaft schon immer eine große Herausforderung.

Remdesivir – Coronavirus-Medikament und Ziel (Urheberrecht an der Galerie, Nachdruck und Verwendung können zu Urheberrechtsstreitigkeiten führen)

Aus Sicht des Forschers Wang Sheng ist die Beziehung zwischen Drogen und Zielen wie die zwischen Schlüsseln und Schlössern. Wenn wir ein neues Molekül entwerfen können, das so wandelbar ist wie Kun, das in den Meeresboden eintaucht, und Peng, das in den Himmel aufsteigt, kann es, wenn es auf verschiedene Sperrkerne trifft, in unterschiedlicher Form an verschiedene Rezeptorziele binden und die Aktivität der Rezeptoren regulieren und so gleichzeitig verschiedene Symptome der Krankheit lindern. Davon inspiriert hinterfragte die Forschungsgruppe von Wang Sheng diesen „Generalschlüssel“ und identifizierte zwei verschiedene „Schlosskerne“. Auf der Grundlage jahrelanger Forschungen zur Strukturpharmakologie von Rezeptoren fand die Forschungsgruppe von Wang Sheng heraus, dass Agonistenliganden der Serotoninrezeptorfamilie dazu neigen, einen „nach oben gestreckten“ Bindungszustand einzunehmen, während Antagonistenliganden dazu neigen, einen „nach unten gebogenen“ Bindungszustand einzunehmen. Mit anderen Worten: Solange ein variabler „Schlüssel“ konstruiert werden kann, der sich sowohl „nach oben strecken“ als auch „nach unten biegen“ lässt, können diese beiden „Schlösser“ gleichzeitig geöffnet werden.

Nachdem Wang Shengs Forschungsgruppe die verschiedenen Formen des „Lochs“ herausgefunden hatte, wandten sie sich an Computerbiologen, um mithilfe eines Programms ein chemisches „Skelett“ zu finden, das die beiden Arzneimittelstrukturen sowohl verformen als auch gleichzeitig verbinden konnte. Serotonin ist ein umfassend erforschter Neurotransmitter, der nahezu jeden Aspekt der Gehirnaktivität beeinflusst. Basierend auf dem Serotonin-1A-Rezeptor und dem Serotonin-2A-Rezeptor gibt es 2,2 Millionen Kandidatenverbindungen. Nach wiederholtem Screening mit unterschiedlichen Standards wurden mehr als 240.000 ausgewählt, 4.537 wurden aus den 240.000 ausgewählt, 296 wurden aus den 4.537 ausgewählt, 10 wurden aus den 296 ausgewählt, 2 wurden aus den 10 ausgewählt und 1 wurde aus den 2 ausgewählt.

Die Forschungsgruppe von Wang Sheng entwickelte ein repräsentatives Multi-Target-Molekül IHCH-7179 basierend auf dem Serotonin-Rezeptor 1A und 2A. Bei der Bindung an den Serotonin-2A-Rezeptor „biegt sich IHCH-7179 nach unten“ und taucht in die tiefe Tasche ein, wodurch die Aktivität dieses Rezeptortyps gehemmt und die manischen und halluzinogenen Symptome psychiatrischer Patienten unterdrückt werden. Stattdessen streckt sich IHCH-7179 durch die Bindung an den Serotonin-1A-Rezeptor „nach oben“ und aktiviert diesen Rezeptortyp, wodurch es bei der Verbesserung der kognitiven Funktion bei Patienten mit psychischen Erkrankungen eine Rolle spielt.

Diese „Eins-zu-2,2-Millionen“-Verbindung IHCH-7179 hat die Erwartungen wirklich erfüllt. Mithilfe verschiedener präklinischer Tiermodelle, die Schizophrenie und Demenz simulieren, fand die Forschungsgruppe von Wang Sheng heraus, dass es sowohl den Serotonin-2A-Rezeptor antagonisieren und die Symptome von Psychosen bei Mäusen hemmen als auch den Serotonin-1A-Rezeptor aktivieren und die kognitive Funktion von Mäusen mit Schizophrenie und Demenz verbessern kann, was die vielfältigen funktionellen Aktivitäten und den potenziellen klinischen Anwendungswert von Multi-Target-Molekülen unterstützt.

Xu Huaqiang, Co-Autor des Artikels und Forscher am Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, sagte, dies sei das erste Mal weltweit, dass Medikamente für das zentrale Nervensystem klar auf der Grundlage von Zielen entwickelt worden seien. Dies sei auch eine Richtung für die zukünftige Entwicklung der Strukturbiologie.

Wang Sheng gab bekannt, dass derzeit in Zusammenarbeit mit Shanghai Pharmaceuticals ein Multi-Target-Medikament zur Behandlung von Schizophrenie entwickelt wird, das auf dieser Methode basiert, und voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte in die klinische Erprobung gehen wird. Es wird mit wirksameren Zielen kombiniert, um es in ein kontrollierbares Molekül umzuwandeln.