Wie kam es zum Erfolg der Cephalosporin-Familie? Man kann sagen, dass „in jeder Generation talentierte Menschen entstehen“

Der Ursprung der Cephalosporine: „freundliche Kräfte“ unter Mikroorganismen

Im 17. Jahrhundert beobachtete Antonie van Leeuwenhoek erstmals Bakterien mit einem selbstgebauten Mikroskop. Später isolierten Louis Pasteur und Robert Koch nacheinander verschiedene pathogene Mikroorganismen aus verschiedenen kranken Tieren und Pflanzen.

Louis Pasteur Robert Koch

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Die Frage ist jedoch, wie diese pathogenen Mikroorganismen beseitigt werden können.

Antibiotika sind entstanden und ihre Taktik ist: Barbaren gegen Barbaren einsetzen, Mikroorganismen als Waffen einsetzen, um Mikroorganismen zu bekämpfen! Diese Substanz wird von Mikroorganismen mit medizinischem Wert abgesondert und kann das Wachstum anderer Arten pathogener Mikroorganismen zerstören oder verlangsamen. Seit der Einführung von Penicillin und Streptomycin haben sich Antibiotika zu einer riesigen Arzneimittelkategorie entwickelt. Eines der wichtigsten und am weitesten verbreiteten Antibiotika ist das bekannte Cephalosporin.

Die Geschichte von Ceftriaxon: „Aus der Barriere herauskultivieren“ aus einem Fluss

In den 1940er Jahren litten viele italienische Städte aufgrund der schlechten sanitären Bedingungen unter Typhusepidemien, doch in einer Gegend von Cagliari erkrankten nur wenige Menschen, obwohl die Menschen in einem Abwasserfluss schwammen und rohen Fisch aus dem Fluss aßen. Dieses Phänomen wurde von Giuseppe Brotzu bemerkt, einem Medizinprofessor an der Universität Cagliari in Italien, der bereits etwas über Penicillin gelernt und einige Forschungen in der Mikrobiologie durchgeführt hatte. Er vermutete daher, dass es im Fluss Substanzen gibt, die Krankheitserreger bekämpfen können, die möglicherweise von Mikroorganismen im Fluss produziert werden. Anschließend kultivierte er das Flusswasser auf Agarosemedium und erhielt einen Cephalosporium-Pilz. Nachdem Brotzu 21 Jahre lang an seiner ursprünglichen Absicht festgehalten hatte, entdeckte er 1961 zusammen mit Guy Newton und Edward Abraham von der Universität Oxford Cephalosporin C, das erste Cephalosporin, das in der klinischen Praxis eingesetzt werden konnte – Ceftriaxon war geboren. 【1】

Giuseppe Brotzu

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Wie kann ein winziges Molekül eine so enorme Energie freisetzen, dass es das Zellwachstum hemmt?

Dies hängt mit dem Penicillin-bindenden Protein zusammen, das für die Synthese der bakteriellen Zellmembran benötigt wird. Cephalosporine binden kompetitiv an dieses Protein, entreißen den Bakterien die für ihre Entstehung notwendigen Rohstoffe und töten die Bakterien letztlich im Keim.

Das ursprüngliche Cephalosporinprogramm war jedoch nicht vollständig ausgereift: Aufgrund seiner relativ einfachen Struktur befindet sich an der Kohlenstoff-7-Seitenkette eine α-Aminogruppe. Aufgrund dieser Struktur kann es leicht von seinem natürlichen Feind, der β-Lactamase, hydrolysiert werden und weist eine geringe Affinität zum Penicillin-bindenden Protein auf, sodass die Vitalität des Arzneimittels stark reduziert ist.

Molekularstruktur von Cephalosporin. Bildquelle: vom Autor gezeichnet

Daher begannen die Wissenschaftler, nach einer geeigneten Waffe für dieses neue antibakterielle Medikament zu suchen – der Modifizierung seiner Seitenkette. Mit Cephalosporinen ist offiziell ein Schachspiel mit verschiedenen medikamentenresistenten Bakterien eröffnet worden.

Das „angreifende“ Cephalosporin wurde unbezwingbar, während es in der Abgeschiedenheit trainierte, um seine Kampfkunststärke zu verbessern. Von der zweiten bis zur fünften Generation wurde die Stabilität der Cephalosporine von Generation zu Generation verbessert und die Arten der antibakteriellen Wirkstoffe wurden kontinuierlich erweitert, sodass sie sich allmählich zum Allround-ACE in der heutigen antibakteriellen Welt entwickelten.

Mitglieder der Cephalosporin-Familie: Jede Generation hat einzigartige Fähigkeiten

Mit der kontinuierlichen Vertiefung der Arzneimittelforschung wurde ein Cephalosporin-Medikament nach dem anderen entwickelt, wodurch nach und nach eine große Familie von Cephalosporinen entstand. Cephalosporin begann mit Bronze und bekämpfte Monster. In den vergangenen siebzig Jahren hat er Silber, Gold und Platin durchlaufen und hat nun endlich die Diamantenstufe erreicht.

Die repräsentativen Medikamente der ersten Generation von Cephalosporinen sind hauptsächlich Cephalexin und Cefradin.

Das junge Cephalosporin der ersten Generation begann als Bronzemedikament mit einem miserablen Leben. Es war gegen grampositive Bakterien wirksamer als die drei nachfolgenden Cephalosporin-Generationen, wurde jedoch dennoch von gramnegativen Bakterien besiegt, da es eine fatale Schwäche hatte – es wurde leicht durch β-Lactamase hydrolysiert. Darüber hinaus ist es auch das nephrotoxischste.

Zu den repräsentativen Wirkstoffen der Cephalosporine der zweiten Generation zählen vor allem Cefuroxim und Cefaclor.

Die Cephalosporine im Silberstadium verfügen über ein breiteres Angriffsspektrum. Sie haben nicht nur eine signifikante Wirkung auf gramnegative Bakterien, sondern auch eine gewisse Wirkung auf anaerobe Bakterien und sind kaum nierentoxisch. Aber Gott öffnete ihm eine Tür und schloss gleichzeitig ein Fenster. Die antibakteriellen Eigenschaften der letzten drei Generationen gegen grampositive Bakterien konnten nicht mit denen der ersten Generation mithalten. Vielleicht wusste es auch, dass man nicht alles haben kann.

Die wichtigsten repräsentativen Medikamente der Cephalosporine der dritten Generation sind: Cefixim, Ceftriaxon und Cefoperazon.

Mittlerweile stellt β-Lactamase eine geringere Bedrohung für Cephalosporine dar, die eine starke Wirkung auf gramnegative Bakterien und ein breiteres antibakterielles Spektrum aufweisen, die beiden „Städte“ Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa erfolgreich erobert haben und für die Nieren grundsätzlich ungiftig sind. Allerdings ist seine Wirksamkeit begrenzt, es wirkt schwach gegen grampositive Bakterien und kann nicht zur Bekämpfung von Infektionen mit Staphylococcus aureus eingesetzt werden.

Das Cephalosporin-Medikament der vierten Generation ist Cefpirom.

Die vierte Generation der Cephalosporine basiert auf der dritten Generation und ist äußerst stabil. Vielleicht weil ihre Angriffsgeschwindigkeit gegen gramnegative Bakterien zu gering ist, haben Wissenschaftler eine „Autobahn“ für sie gebaut, die 5- bis 7-mal höher ist als die der Cephalosporine der dritten Generation. 【2,3】Diesmal gelang endlich ein doppelter Durchbruch gegen grampositive und gramnegative Bakterien.

Die repräsentativen Medikamente der Cephalosporine der fünften Generation sind hauptsächlich Cefuroxim und Ceftriaxon.

Vertreter der fünften Generation der Cephalosporin-Familie. Bildquelle: gezeichnet vom Autor

Neben der verbesserten Stabilität und einem größeren Wirkungsbereich können Cephalosporine auf Diamantebene auch effektiv mit dem Penicillin-bindenden Protein 2a, dem kodierenden Gen des Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (allgemein bekannt als „Superbakterien“), kombiniert werden. Dadurch wird die antibakterielle Wirkung gegen medikamentenresistente grampositive Kokken erheblich verstärkt, eine Eigenschaft, die andere Cephalosporin-Medikamente in der Vergangenheit nicht besaßen.

Kontraindikationen von Medikamenten: Vorsicht vor einem "Gegenangriff" von befreundeten Kräften

Laut der neuesten Forschungsstudie sterben in meinem Land jedes Jahr mehr als 70.000 Menschen aufgrund des Missbrauchs von Antibiotika.

Vermeiden Sie den Konsum von Alkohol während der Anwendung von Cephalosporinen, um negative Auswirkungen auf das Kreislaufsystem zu verhindern und das Auftreten von Nebenwirkungen wie abnormalem Blutdruck und Herzrhythmusstörungen zu verringern.

Eines Tages während des Zweiten Weltkriegs aß Erik Jacobsen, Leiter des biologischen Labors eines dänischen Pharmaunternehmens in Kopenhagen, zum Mittagessen wie üblich ein Sandwich und trank eine Flasche Bier. Nach einer Weile spürte er, dass etwas nicht stimmte. Ihm war übel, er war schwindlig und die Blutgefäße in seinem Kopf pochten heftig. Zu dieser Zeit testete er an sich selbst die Wirksamkeit von Disulfiram bei der Behandlung von Darmparasiten. Das Seltsame war, dass er dieses Gefühl noch nie zuvor gehabt hatte, nicht wenn er nicht trank, nicht wenn seine Familienmitglieder auch nicht tranken, aber seine Kollegen, die das Medikament testeten und mit ihm tranken, hatten dieses Gefühl! Widmen Sie sich der Wissenschaft und die Wissenschaft wird es Ihnen danken. Nach einer Reihe von Analysen und Experimenten entdeckte er schließlich die Disulfiram-Reaktion.

Disulfiram-Reaktion: Diese Medikamente wirken, indem sie die Acetaldehyd-Dehydrogenase der Leber hemmen, wodurch sich Acetaldehyd im Blut ansammelt. Acetaldehyd im Blut kann eine Gefäßerweiterung, eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, eine Plasmaextravasation und eine reflektorische sympathische Nervenerregung verursachen. Wenn eine Person aufgeregt ist, „wird ihr Gesicht rot und ihr Herz schlägt schneller.“ Die Leute denken, es handele sich um Herzklopfen, aber in Wirklichkeit ist es ein Zeichen für einen bevorstehenden plötzlichen Tod!

Mischen Sie Cephalexin einfach mit Alkohol und los geht‘s!

Patienten, die Cephalosporine einnehmen, sollten während der Einnahme des Medikaments und innerhalb von 5–7 Tagen nach Absetzen des Medikaments keinen Alkohol trinken, da die Acetaldehyddehydrogenase 4–5 Tage braucht, um sich nach der Hemmung zu erholen. Gleichzeitig sollten Sie keine ethanolhaltigen Arzneimittel verwenden und Ethanol nicht zur Hautdesinfektion oder zum Abwischen zur Abkühlung verwenden, insbesondere bei älteren Menschen und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 【4】

Die gleichzeitige Verabreichung von Cephalosporin-Antibiotika und Antazida (wie Omeprazol) verringert die Aufnahme von Cephalosporin.

„Alle Medikamente sind bis zu einem gewissen Grad giftig.“ Wenn die Leber- oder Niereninfektion des Patienten leicht ist, wird eine orale Verabreichung empfohlen; Bei einer schweren systemischen Infektion wird eine intravenöse Infusion verwendet und eine Druckinjektion so weit wie möglich vermieden.

Die Zukunft von Cephalosporin: Starke Allianz, ein Weg, den Feind zu besiegen

Laut einer weltweiten Statistik aus dem Jahr 2021 machen Cephalosporine der dritten Generation 60 % des Marktanteils aller Cephalosporine aus und werden derzeit in der klinischen Praxis am häufigsten eingesetzt.

Die Forschung und Entwicklung neuer Cephalosporine ist ungebrochen. Aufgrund des Missbrauchs von Antibiotika und der bakteriellen Evolution sind multiresistente Bakterien entstanden. Die Nachweisrate von Bakterien spiegelt sich indirekt in der Untersuchung der Arzneimittelresistenz von Bakterien wider. Von 2014 bis 2019 sank die nationale Resistenzrate von Escherichia coli gegen Cephalosporine der dritten Generation von 59,7 % auf 51,9 %, und in der Provinz Sichuan sank die Rate von 55,9 % auf 50,2 %. Die Gesamtnachweisrate ist immer noch hoch, was darauf hindeutet, dass Bakterien eine starke Arzneimittelresistenz aufweisen. Die nationale Resistenzrate von Klebsiella pneumoniae gegenüber Cephalosporinen der dritten Generation sank von 36,9 % auf 31,9 %, während die Rate in der Provinz Sichuan von 27,6 % auf 28,5 % anstieg. Dies legt nahe, dass die Überwachung des rationalen Einsatzes von Antibiotika in Schlüsselbereichen sowie die Prävention und Kontrolle von Krankenhausinfektionen verstärkt werden sollten. Der obigen Analyse zufolge besteht weiterhin ein großer Bedarf an der Suche nach neuen sicheren und wirksamen Antibiotika. 【6,7】(2020-11-19)[2020-10-10].

Im Jahr 2020 entwickelte Allecra Therapeutics eine Kombination aus Cephalosporin und β-Lactamase-Hemmer, Exblifep (Cefepim-Enmetazobactam), eine Kombination aus Cefixim und Enmetazobactam. Seine vier klinischen Studien der Phase I, eine Phase II und eine Phase III zur Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen führten im Februar 2024 zur Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA).

Im Jahr 2020 zeigte eine in meinem Land durchgeführte klinische Phase-I-Studie mit Taniborbactam (VNRX.5133), einer bizyklischen Boronatverbindung, die gleichzeitig Serin- und β-Lactamasen hemmt, in Kombination mit Cefepim zur Behandlung multiresistenter bakterieller Infektionen eine gute Sicherheit und Verträglichkeit bei gesunden chinesischen Freiwilligen. 【5, 8】

Quellen:

【1】https://blog.sciencenet.cn/blog-28871-548363.html

【2】Xu Changsheng, Chen Guohua, Liang Meifeng. Eigenschaften und Anwendungsaussichten der Cephalosporine der vierten Generation[J]. Jiangsu Pharmacy and Clinical Research, 2001, 9(4): 6-7. DOI:10.3969/j.issn.1673-7806.2001.04.002.

【3】Hancock RE, Bellido F. Antibakterielle In-vitro-Aktivität von Cephalosporinen der vierten Generation. J Chemother. 1996 Feb;8 Ergänzung 2:31-6. PMID: 8738844.

[4]Wang Moli, Yu Cuiling, Chen Zhihui et al. Diagnose, Behandlung und Pflege einer medikamenteninduzierten Disulfiram-ähnlichen Reaktion [J]. Digital User, 2017, 23(36): 242. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0843.2017.36.222.

【5】Wang X, Zhao C, Wang Q, Wang Z, Liang X, Zhang F, Zhang Y, Meng H, Chen H, Li S, Zhou C, Li H, Wang H. In-vitro-Aktivität des neuen β-Lactamase-Hemmers Taniborbactam (VNRX-5133) in Kombination mit Cefepim oder Meropenem gegen MDR-Gramnegative Bakterienisolate aus China. J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):1850-1858. doi: 10.1093/jac/dkaa053. Erratum in: J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):2019. doi: 10.1093/jac/dkaa132. PMID: 32154866.

【6】Nationaler Bericht zur Überwachung der Bakterienresistenz 2014[J]. Chinesischer lizenzierter Apotheker, 2016, 13(02): 3-8.

【7】 Expertenausschuss für rationalen Arzneimittelgebrauch der Nationalen Kommission für Gesundheit und Familienplanung, Nationales Netzwerk zur Überwachung bakterieller Resistenz. Nationaler Bericht zur Überwachung der bakteriellen Resistenz 2019 (Kurzfassung) [EB/OL].

【8】Kaye KS, Belley A, Barth P, Lahlou O, Knechtle P, Motta P, Velicitat P. Wirkung von Cefepim/Enmetazobactam vs. Piperacillin/Tazobactam auf die klinische Heilung und mikrobiologische Eradikation bei Patienten mit komplizierter Harnwegsinfektion oder akuter Pyelonephritis: Eine randomisierte klinische Studie. JAMA. 2022 Okt 4;328(13):1304-1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034. PMID: 36194218; PMCID: PMC9533186.

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