Kann weniger Essen Ihnen helfen, länger zu leben? Das neueste groß angelegte Mäuseexperiment zeigt: So einfach ist es nicht

Produziert von: Science Popularization China

Autor: Li Juan (PhD in Biologie)

Hersteller: China Science Expo

Anmerkung des Herausgebers: Um die neuesten Entwicklungen in Spitzenwissenschaft und -technologie zu verstehen, hat das Spitzenwissenschafts- und -technologieprojekt von China Science Popularization eine Artikelserie mit dem Titel „Hilfe beim Verstehen führender wissenschaftlicher Zeitschriften“ veröffentlicht, in der herausragende Artikel aus maßgeblichen Zeitschriften ausgewählt und so schnell wie möglich in einfacher Sprache interpretiert werden. Erweitern wir unseren wissenschaftlichen Horizont und genießen wir den Spaß an der Wissenschaft durch das Fenster der Top-Zeitschriften.

Mit der Beschleunigung des modernen Lebens nimmt die Zahl der Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit und Diabetes von Jahr zu Jahr zu und stellt eine ernste Bedrohung für die menschliche Gesundheit und Lebenserwartung dar. Daher ist die Suche nach wirksamen diätetischen Interventionsmaßnahmen zur Verbesserung der Gesundheit und Verlängerung des Lebens zu einem Schwerpunkt der Forschung geworden.

Als Methode zur Verzögerung des Alterns und zur Vorbeugung von Krankheiten durch Reduzierung der Kalorienaufnahme hat sich die Kalorienbeschränkung (CR) bei mehreren Arten (wie Fadenwürmern, Fruchtfliegen und Mäusen) als lebensverlängernd erwiesen.

Eine langfristige, strenge Kalorienbeschränkung (wie etwa eine tägliche Kalorienbeschränkung von 25 %: Angenommen, jemand nimmt 2.000 kcal pro Tag zu sich, reduzieren Sie die Kalorienaufnahme auf 1.500 kcal) ist für Menschen jedoch oft schwierig einzuhalten. Daher ist das intermittierende Fasten als flexiblere Methode zur Einschränkung der Ernährung allmählich in das Bewusstsein der Menschen gerückt.

Beim intermittierenden Fasten (IF) wird die Nahrungsaufnahme während bestimmter Zeiträume eingeschränkt und zu anderen Zeiten freie Nahrungsaufnahme erlaubt. Bei der 5:2-Methode beispielsweise wird an zwei Tagen in der Woche die Kalorienzufuhr eingeschränkt und an den anderen fünf Tagen normal gegessen. oder die 16/8-Methode begrenzt die Essenszeit auf 8 Stunden pro Tag und fastet die anderen 16 Stunden, was darauf abzielt, die Nahrungssuchmuster in der Natur zu simulieren und den physiologischen Anpassungsmechanismus des Organismus zu stimulieren. Es mangelt jedoch an systematischer Forschung zu den spezifischen Auswirkungen der Kalorienbeschränkung und des intermittierenden Fastens auf gesundes Altern und Langlebigkeit.

Eine eingeschränkte Ernährung kann die Lebensdauer von Mäusen tatsächlich verlängern

Um die Auswirkungen von Kalorienrestriktion und intermittierendem Fasten auf Gesundheit und Lebensdauer weiter zu erforschen, entwarfen Forscher des Jackson Laboratory in den USA ein groß angelegtes Langzeitexperiment mit Mäusen, dessen Ergebnisse am 9. Oktober 2024 in der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurden.

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Dies ist die größte jemals durchgeführte Tierstudie zum Thema Nahrungseinschränkung.

Die Forscher wählten 960 genetisch unterschiedliche weibliche Mäuse als Forschungsobjekte aus. Diese Mäuse stammten aus unterschiedlichen genetischen Verhältnissen und konnten die genetische Vielfalt besser widerspiegeln, wodurch die Versuchsergebnisse universeller wurden.

Einige Leser fragen sich vielleicht, warum weibliche Mäuse ausgewählt wurden. Dies liegt vor allem daran, dass das Verhalten und der physiologische Zustand weiblicher Mäuse unter groß angelegten Zuchtbedingungen stabiler sind und die Versuchsbedingungen leichter zu kontrollieren sind. Männliche Mäuse zeigen in Gruppenaufzuchten häufig aggressives Verhalten, insbesondere beim Fasten.

Versuchsmäuse

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Die Mäuse wurden nach dem Zufallsprinzip fünf verschiedenen Ernährungsgruppen zugeteilt: unbegrenzter Zugang zu Nahrung (Ad Libitum, AL), Fasten an einem Tag pro Woche (1D), Fasten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche (2D), Kalorienbeschränkung von 20 % (20 % CR) oder 40 % (40 % CR) der Basisnahrungsaufnahme.

Zusätzlich zur Messung der Lebensdauer führten die Forscher mehrere Längsschnittuntersuchungen durch. Sie zeichneten wöchentlich die Gewichtsveränderungen der Mäuse auf und beurteilten alle sechs Monate ihre Schwäche, Greiffähigkeit und Körpertemperatur. Zu den umfassenden jährlichen Kontrolluntersuchungen gehören eine Stoffwechselanalyse des Käfigs (um zu sehen, wie die Mäuse Nahrung und Sauerstoff verwerten), eine Untersuchung der Körperzusammensetzung (Verhältnis von Muskeln zu Fett), ein Echokardiogramm, ein Laufradtest (Übung), ein Rotatorentest (Gleichgewicht), ein akustischer Test, ein Blasenfunktionstest, eine Nüchternblutzuckermessung, eine Immunzellanalyse und eine Vollblutanalyse, die Bestimmung des Gebrechlichkeitsindex und von Krankheitsindikatoren (wie Entzündungen, Tumoren usw.).

Durch umfassende Auswertung und eingehende Analyse fanden die Forscher heraus, dass beide Formen der Nahrungsbeschränkung – Kalorienbeschränkung und intermittierendes Fasten – die Lebensdauer von Mäusen verlängern können und dass der Effekt proportional zum Grad der Einschränkung ist: Eine Kalorienreduktion von 40 % kann die Lebensdauer von Mäusen länger verlängern als eine Kalorienreduktion von 20 %; Der lebensverlängernde Effekt einer Kalorienbeschränkung ist größer als der des intermittierenden Fastens.

Aber! Die Auswirkungen von Nahrungseinschränkungen auf die Lebensdauer von Mäusen sind komplex und vielschichtig

Der Mechanismus der Auswirkung von Ernährungseinschränkungen auf die Lebenserwartung ist sehr komplex und spiegelt sich hauptsächlich in den folgenden Aspekten wider:

Gewicht und Lebensdauer : Die Studie ergab, dass zwei Formen der Nahrungsbeschränkung erhebliche Auswirkungen auf das Gewicht und die Körperzusammensetzung von Mäusen hatten. Unabhängig davon, ob es sich um eine Kalorienbeschränkung oder intermittierendes Fasten handelte, verloren die Mäuse ihr Gewicht im direkten Verhältnis zum Grad der Einschränkung. Je restriktiver die Diät, desto größer der Gewichtsverlust.

Die Ergebnisse der Studie zu Lebensdauer und Gewicht zeigten, dass die frühe Lebensdauer der Mäuse negativ mit ihrem Gewicht vor der Intervention korrelierte, d. h. je höher das Gewicht der Mäuse, desto kürzer ihre Lebensdauer. Allerdings schwächte sich dieser Zusammenhang mit zunehmendem Alter allmählich ab und verwandelte sich nach zwei Jahren in eine positive Korrelation, d. h. je höher das Gewicht der Mäuse in späteren Jahren war, desto länger war ihre Lebenserwartung.

Bemerkenswert ist, dass die Kalorienbeschränkung die Lebensdauer unabhängig vom Gewicht der Mäuse in gleichem Maße verlängerte, während intermittierendes Fasten bei Mäusen, die in jungen Jahren gewichtsmäßig höher waren, keine Auswirkungen auf die Verlängerung der Lebensdauer hatte.

Stoffwechselgesundheit und Lebensdauer : Beide Formen der Nahrungsbeschränkung senkten den Nüchternblutzuckerspiegel, den Energieverbrauch und die Körpertemperatur bei Mäusen. Es gab jedoch keine klare Korrelation zwischen diesen Stoffwechselmarkern und der Lebensdauer. Dies lässt darauf schließen, dass eine Einschränkung der Ernährung die Lebensdauer auch auf anderen Wegen verlängern kann und nicht nur die Stoffwechselmarker verbessert.

Viele Gesundheitsindikatoren von Mäusen wurden auch durch Ernährungseinschränkungen beeinflusst, wie etwa Gebrechlichkeitsindex, Tumorhäufigkeit, Blähungen, Glukosehomöostase, Energieverbrauch, Körpertemperatur und metabolische Flexibilität, aber nur der Gebrechlichkeitsindex stand in engem Zusammenhang mit der Lebensdauer . Der Frailty-Index ist ein Maß für altersbedingte gesundheitliche Schäden, wie beispielsweise eine Wirbelsäulenverkrümmung oder eingeschränkte Beweglichkeit. Dies steht im Einklang mit den Beobachtungen in der Bevölkerung. Studien haben ergeben, dass eine Einschränkung der Ernährung das Auftreten dieser Defekte verringern und so die Gesundheit verbessern und die Lebensdauer verlängern kann.

Die beiden Arten der Nahrungseinschränkung hatten unterschiedliche Auswirkungen auf die Gesundheit der Mäuse. Obwohl eine Kalorienbeschränkung von 40 % den stärksten lebensverlängernden Effekt hatte, kann sie auch zu Gewichtsverlust und Veränderungen des Immunsystems führen, die das Infektionsrisiko erhöhen – was auf die potenziell negativen Auswirkungen extremer Diäten auf den Menschen hindeutet. Im Gegensatz dazu hatte das intermittierende Fasten geringere Auswirkungen auf die Gesundheit der Mäuse, allerdings profitierten nicht alle Mäuse davon, insbesondere nicht diejenigen, die vor der Intervention schwerer waren.

Blutwerte und Lebenserwartung:

Immunzellen: Mit zunehmendem Alter der Mäuse kommt es zu einer Reihe von Veränderungen in den Untergruppen der Immunzellen . Insbesondere nehmen die relativen Anteile der B-Zellen, der T-Effektorzellen und der entzündlichen Monozyten allmählich zu, während die Gesamtanteile der Lymphozyten, der reifen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und der Eosinophilen abnehmen. Diese Veränderungen ähneln denen beim Menschen, was darauf schließen lässt, dass Veränderungen dieser Immunzellen ein allgemeines Phänomen während des Alterns sein könnten.

Als die Mäuse jedoch unterschiedlich starken Nahrungseinschränkungen, beispielsweise einer Kalorienbeschränkung von 40 Prozent, ausgesetzt wurden, veränderte sich die Häufigkeit ihrer Immunzellen erheblich. Insbesondere die Häufigkeit reifer NK-Zellen, Eosinophiler, zirkulierender B-Zellen und entzündlicher Monozyten war stark beeinträchtigt. Diese Veränderungen lassen darauf schließen, dass eine Einschränkung der Ernährung die Lebensdauer eines Organismus beeinflussen kann, indem sie die Funktion und Anzahl der Immunzellen reguliert.

Lymphozyten: Der Prozentsatz der gesamten zirkulierenden Lymphozyten korreliert positiv mit der Lebensdauer , was bedeutet, dass Mäuse mit einer höheren Anzahl von Lymphozyten tendenziell eine längere Lebensdauer haben. Weitere Analysen zeigten auch, dass Zellen in einem physiologischen Ruhezustand (wie CD4+ und CD8+ naive T-Zellen und unreife NK-Zellen) ebenfalls positiv mit der Lebensdauer korrelierten.

Diese Zellen befinden sich normalerweise in einem nicht aktivierten oder unreifen Zustand und verfügen über ein stärkeres Proliferations- und Differenzierungspotenzial. Daher können sie bei der Reaktion auf externe Herausforderungen eine wichtigere Rolle spielen. Im Gegenteil, Immunzellen mit aktivierten oder reifen Phänotypen (wie CD4+ und CD8+ Effektor-T-Zellen und CD11+ Gedächtnis-B-Zellen) werden normalerweise mit einer verkürzten Lebensdauer in Verbindung gebracht. Diese Zellen haben Aktivierungs- und Differenzierungsprozesse durchlaufen und sind in ihrer Funktion und Anzahl eingeschränkt, was die Stressresistenz und Widerstandsfähigkeit des Organismus verringert.

Rote Blutkörperchen: Mit zunehmendem Alter nahmen die Anzahl der roten Blutkörperchen, der Hämoglobingehalt und der Hämatokrit der Mäuse allmählich ab, während die Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen (RDW) und die Verteilungsbreite des Hämoglobins (HDW) zunahmen . Diese Veränderungen spiegeln eine zunehmende Heterogenität in der Morphologie und Funktion der Erythrozyten wider und können mit physiologischen Veränderungen während des Alterns zusammenhängen. Diese Veränderungen sind auch bei älteren Menschen zu beobachten, bei denen Anämie ein häufiges Problem ist.

Rote Blutkörperchen

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Bemerkenswerterweise hatte die Einschränkung der Ernährung auch einen erheblichen Einfluss auf die Eigenschaften der roten Blutkörperchen. Insbesondere 40 Prozent der Mäuse mit kalorienreduzierter Ernährung und der Mäuse mit intermittierendem Fasten zeigten signifikante Veränderungen im RDW. RDW ist ein Indikator für den Variationskoeffizienten des Erythrozytenvolumens und sein Anstieg kann mit der Alterung, Zerstörung oder abnormalen Produktion der Erythrozyten zusammenhängen.

Welche Verbindungen bestehen bei so vielen Faktoren und Ergebnissen zwischen ihnen?

Die oben genannten Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass körperliche Merkmale, die mit der Langlebigkeit in Zusammenhang stehen, wie etwa Körpergewicht, Stoffwechselrate und Energieverbrauch, durch Ernährungseinschränkungen beeinflusst werden. Um herauszufinden, wie sich Ernährungseinschränkungen auf die Lebensdauer auswirken, verwendeten die Forscher eine Methode namens multivariate Netzwerkanalyse, die ein großes Beziehungsnetzwerk aufbaut, um die komplexen Zusammenhänge zwischen diesen Merkmalen aufzudecken.

Sie fanden heraus, dass Ernährungseinschränkungen vielfältige, sowohl direkte als auch indirekte Auswirkungen auf die Lebenserwartung haben und dass diese Auswirkungen manchmal gegensätzlich sind (es gibt Wege, die die Lebenserwartung verlängern, und Wege, die sie verkürzen).

Eine Einschränkung der Ernährung wirkt sich direkt auf die Lebensdauer aus, beispielsweise durch eine Verringerung des Körpergewichts und der Erythrozytenverteilungsbreite (RDW), die für 61 % des Effekts verantwortlich ist. Gleichzeitig wirken sich Ernährungseinschränkungen auch indirekt auf die Lebensdauer aus, indem sie physiologische Prozesse wie Stoffwechseleigenschaften und das Immunsystem beeinträchtigen, was 39 % ausmacht.

Die Forscher sequenzierten die Genome von fast tausend Mäusen und untersuchten die Auswirkungen von Genen und Ernährung auf die Lebensdauer. Obwohl sich die Nahrungseinschränkung erheblich auf die Lebensdauer und Gesundheit der Mäuse auswirkte, stellten die Forscher fest, dass die Genetik einen größeren Einfluss auf die Lebensdauer hatte als eine Ernährungsumstellung.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Gene etwa 23,6 % der Auswirkungen auf die Lebensspanne erklärten, während die Ernährung nur 7,4 % ausmachte. Sogar wenn bei Mäusen die gleiche Intervention zur Ernährungseinschränkung durchgeführt wurde, gab es signifikante Unterschiede in der Art und Weise, wie Mäuse mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund auf die Intervention reagierten. Interessanterweise nimmt mit zunehmendem Alter der Einfluss der Gene auf die Lebensspanne ab, während der Einfluss der Ernährung zunimmt. Dies kann daran liegen, dass Umwelt und Lebensstil mit zunehmendem Alter einen zunehmenden Einfluss auf die Gesundheit haben.

Darüber hinaus entdeckten die Forscher auch einen Genort, der mit der Lebensdauer in Zusammenhang steht und sich auf dem Chromosom 18 von Mäusen befindet. Dieser Locus erklärt ungefähr 4,34 % des genetischen Lebensspanneneffekts, was 23,4 % des gesamten genetischen Effekts entspricht. Bis zu 75 % der genetischen Kraft sind noch ungeklärt, doch dies liefert wichtige Hinweise für unser Verständnis der genetischen Grundlagen der Lebensspanne.

Interessanterweise wird auch die Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen, ein Maß für die Variabilität der Größe der roten Blutkörperchen, von den oben genannten Genorten beeinflusst und steht auch mit dem Anämierisiko in Zusammenhang, was darauf schließen lässt, dass die Gesundheit der roten Blutkörperchen mit der Lebenserwartung zusammenhängen könnte.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass genetische Faktoren eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Lebensspanne spielen. Auch wenn eine Ernährungsumstellung die Lebensdauer bis zu einem gewissen Grad verlängern kann, ist ihre Wirkung immer noch durch den genetischen Hintergrund eingeschränkt.

Bitte beachten Sie, dass eine verbesserte Gesundheit nicht gleichbedeutend mit einem längeren Leben ist

Diese Erkenntnisse bieten eine neue Perspektive für die Bewertung der Auswirkungen von Ernährungseinschränkungen, die in einer komplexen Beziehung zur Lebenserwartung stehen, die sich in den folgenden Aspekten widerspiegelt:

Erstens wirkten sich der Gewichtsverlust und die Verringerung des Fettgehalts, die durch die Nahrungseinschränkung bei Mäusen verursacht wurden, nicht immer positiv auf die Lebensdauer aus. Dies lässt darauf schließen, dass die Nahrungseinschränkung nicht ausreicht, um die negativen Auswirkungen der Fettleibigkeit auszugleichen. Studien haben gezeigt, dass die Aufrechterhaltung eines bestimmten Gewichts und Fettanteils in manchen Fällen sogar mit einer längeren Lebenserwartung einhergeht. Dies widerspricht der traditionellen Vorstellung, dass „je dünner, desto gesünder“ ist, und verdeutlicht die Komplexität der Beziehung zwischen Ernährungseinschränkungen und Lebenserwartung.

Zweitens hatte die Nahrungseinschränkung tiefgreifende Auswirkungen auf das Stoffwechselprofil der Mäuse. Zu den üblichen physiologischen Anpassungen durch Ernährungseinschränkungen zählen ein niedrigerer Nüchternblutzucker, ein reduzierter Energieverbrauch und Schwankungen des respiratorischen Quotienten. Diese physiologischen Anpassungen erlauben jedoch keine genaue Vorhersage der Lebensspanne der Gruppe mit der eingeschränkten Ernährung. Dies lässt darauf schließen, dass Veränderungen der Stoffwechseleigenschaften durch die eingeschränkte Ernährung zwar gesundheitsfördernd sein können, aber nicht unbedingt direkt zu einer signifikanten Verlängerung der Lebensspanne führen.

Der Zusammenhang zwischen Gesundheit und Lebenserwartung war nicht signifikant, was darauf schließen lässt, dass eine Verbesserung der Gesundheit nicht gleichbedeutend mit einer Verlängerung der Lebenserwartung ist. Im Gegensatz dazu waren einige immun- und hämatologische Merkmale stark mit der Lebensdauer verbunden. Beispielsweise traten Indikatoren wie ein hoher Lymphozytenanteil und eine geringe Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen häufiger bei langlebigen Mäusen auf. Diese Erkenntnis hat wichtige Auswirkungen auf die Auswahl von Biomarkern in Ernährungsinterventionsstudien beim Menschen mit Schwerpunkt auf der Stoffwechselfunktion.

Daher korrelieren physiologische Merkmale, die eng mit der Lebensspanne verbunden sind, wie etwa die Aufrechterhaltung eines stabilen Körpergewichts, ein hoher Lymphozytenanteil, eine geringe Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen und eine geringe Fettleibigkeitsrate im Alter, alle positiv mit einer längeren Lebensspanne. Diese Eigenschaften werden von den Forschern als „physiologische Belastbarkeit“ bezeichnet. Wenn Mäuse dem Stress einer Nahrungsbeschränkung ausgesetzt sind, ist ihre Lebenserwartung umso höher, je stärker die Fähigkeit des Körpers ist, sich an den Stress anzupassen und sich zu erholen. Diese Indizes können als wichtige Biomarker für Langlebigkeit angesehen werden.

Was können uns Experimente mit Mäusen über den Menschen lehren?

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Reaktionen des Menschen auf Nahrungseinschränkungen höchst individuell sein können und stark von der genetischen Veranlagung beeinflusst werden. Dies bedeutet, dass verschiedene Menschen unterschiedlich auf diätetische Einschränkungen reagieren können und ein personalisierter Ernährungsplan basierend auf ihren individuellen Umständen entwickelt werden muss – dies ist auch einer der Forschungsinhalte der aufstrebenden Disziplin der Präzisionsernährung.

Es ist noch nicht abschließend geklärt, ob Intervallfasten und Kalorienbeschränkung die Lebenserwartung des Menschen verlängern können. Aufgrund der Unterschiede in der Stoffwechselrate zwischen Mensch und Tier können die Auswirkungen dieser beiden Formen der Nahrungsbeschränkung bei Menschen anders sein als bei Mäusen. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die komplexen physiologischen Auswirkungen genauer zu ergründen.

Quellen:

1.Di Francesco, A., Deighan, AG, Litichevskiy, L. et al. Eine eingeschränkte Ernährung beeinträchtigt die Gesundheit und Lebensdauer genetisch vielfältiger Mäuse. Nature 634, 684–692 (2024).