Anfang der 1960er Jahre kam es in 46 Ländern weltweit zu einem berüchtigten Vorfall im Zusammenhang mit der Arzneimittelsicherheit: dem „Contergan-Skandal“. Der Unfall gilt als „größte von Menschen verursachte medizinische Katastrophe der Geschichte“ und führte zur Geburt von über 10.000 Kindern mit schwer deformierten Beinen wie bei Robben und Zehntausenden schwangeren Frauen, die Fehlgeburten erlitten. Schuld an dieser Katastrophe war ein Medikament mit einem „Spiegelmolekül“ – Thalidomid. Viele unschuldige Kinder haben einen hohen Preis bezahlt, weil die Menschen nichts über die Zusammensetzung von links- und rechtshändigen Wörtern wussten. ▲Deformierte Robbenbabys aufgrund des Contergan-Skandals geboren (Quelle: Wikipedia) Die Produkte einiger chemischer Reaktionen umfassen zwei „chirale“ Produkte. Aus der Perspektive der Molekülstruktur sind die beiden Produkte Spiegelbilder voneinander, genau wie die linke und die rechte Hand oder wir selbst und unser Spiegelbild. Obwohl sie ähnlich aussehen, können chirale Moleküle sehr unterschiedliche Funktionen haben. ▲Zwei Spiegelbilder von Limonenmolekülen, eines riecht nach Zitronen und das andere nach Orangen Manchmal riechen zwei chirale Moleküle einfach unterschiedlich. Manchmal unterscheiden sich die beiden Produkte in ihrer Wirksamkeit. Doch manchmal handelt es sich bei dem einen um das „gute Medikament“, das die Chemiker herstellen möchten, und bei dem anderen um das „Arsen“, das die Menschen meiden, wie wir im Fall von Thalidomid gesehen haben. Um ähnliche Katastrophen zu vermeiden, können Chemiker die „asymmetrische Katalyse“ nutzen, um die Produkte chemischer Reaktionen häufiger herzustellen als das andere der beiden möglichen chiralen Moleküle. Doch solche katalytischen Reaktionen waren im letzten Jahrhundert nur schwer möglich. Die Entdeckung der „asymmetrischen organischen Katalyse“, die gerade mit dem Nobelpreis für Chemie 2021 ausgezeichnet wurde, hat den Prozess der Molekülherstellung auf eine völlig neue Ebene gehoben. Dadurch wird die Chemie nicht nur umweltfreundlicher, sondern es wird auch einfacher, asymmetrische Moleküle herzustellen. Heute können Forscher relativ einfach eine große Zahl unterschiedlicher asymmetrischer Moleküle herstellen, darunter auch solche mit potenzieller therapeutischer Wirkung. ▲ Der Nobelpreis für Chemie, scherzhaft „Wissenschaftspreis“ genannt, wurde in diesem Jahr endlich „ernsthaft“, sodass die Krone des Chemiepreises wieder in das „alte Geschäft“ der Chemie zurückkehren konnte – der deutsche Chemiker Benjamin List und der amerikanische Chemiker David MacMillan wurden für ihre herausragenden Beiträge auf dem Gebiet der „asymmetrischen organischen Katalyse“ mit dem Nobelpreis für Chemie 2021 ausgezeichnet. (Fotoquelle: Offizielle Website des Nobelpreises) Katalysatoren: Der Diamant in den Händen der Chemiker Wenn wir uns unsere Welt aus Bausteinen aufgebaut vorstellen, dann sind Chemiker zweifellos die Gruppe mit der größten Vorstellungskraft: Sie bauen und kombinieren verschiedene chemische Elemente miteinander, als würden sie mit Bausteinen spielen, und ordnen sie in die unterschiedlichsten Formen um. Einige der „kreativen Ideen“ der Chemiker sind in der Natur möglicherweise noch nie zuvor aufgetreten. Aus diesen Bausteinen können sie ganz neue Materialien „zusammenbauen“, die der Menschheit nützen, und ihnen so herausragende Eigenschaften wie „haltbarer“ und „elastischer“ verleihen. Der Prozess der Konstruktion neuer Moleküle erfordert jedoch nicht nur ungeheure Kreativität, sondern auch die Überwindung einiger technischer Schwierigkeiten. Die Nobelpreisträger sagten: „Jedes neue Werkzeug, das Chemiker ihrem Werkzeugkasten hinzufügen, verbessert die Präzision der Molekülstruktur. Langsam aber sicher hat sich die Chemie von einer ‚Steinzeitdisziplin‘ zu einer ‚fein ausgearbeiteten‘ Disziplin entwickelt.“ Insbesondere angesichts der fortschreitenden industriellen Entwicklung der menschlichen Gesellschaft beschränken sich die Ambitionen der Chemiker nicht mehr nur auf das Zusammensetzen eines neuen „Bausteins“ – gibt es eine Möglichkeit, die Produktionseffizienz zu verbessern und mehr Möglichkeiten zu schaffen? ▲ Ohne die richtigen Werkzeuge können selbst die besten Handwerker nur in der „Steinzeit“ bleiben (Bildquelle: Offizielle Website des Nobelpreises) Wir haben im Chemieunterricht gelernt, dass Katalysatoren zwar nicht Teil des Endprodukts werden, aber die für die ursprüngliche Reaktion erforderlichen Bedingungen verringern und die chemische Reaktionsgeschwindigkeit der Reaktanten durch Wechselwirkung mit den Reaktionssubstraten ändern können. Lange Zeit glaubte man, dass es nur zwei Arten von Katalysatoren gäbe: Enzyme oder Metalle. Um die Jahrhundertwende entdeckten jedoch zwei Nobelpreisträger unabhängig voneinander gleichzeitig einen dritten Katalysatortyp und gaben damit den Chemikern ein lange ersehntes neues Werkzeug an die Hand. Die dritte Möglichkeit: Von Katalysator-„Vorgängern“ lernen Alle lebenden Organismen enthalten Tausende verschiedener Enzyme, die die für das Leben notwendigen chemischen Reaktionen auf einer Reihe von „Produktionslinien“ effizient vorantreiben. Daher sind einige Wissenschaftler bereit, sich Werkzeuge aus der Natur zu leihen. In den 1990er Jahren war Benjamin Lister Postdoktorand in einem wissenschaftlichen Team am Scripps Research Institute in den USA unter der Leitung des verstorbenen Carlos F. Barbas III, das versuchte, neue Enzymvarianten zu entwickeln. Während seiner Forschungen begann Lister sich zu fragen, wie Enzyme in der Natur funktionieren – normalerweise handelt es sich dabei um riesige Proteinmoleküle, die aus Hunderten von Aminosäuren bestehen. Zusätzlich zu diesen Aminosäuren enthalten zahlreiche Enzyme Metalle, die chemische Prozesse vorantreiben. Lister war der Ansicht, dass Enzyme in Organismen oft komplexe Komponenten wie „regulatorische Einheiten“ aufweisen und dass die katalytischen Reaktionen vieler Enzyme tatsächlich nur von einer oder mehreren Aminosäuren im Enzym gesteuert werden. Um seine „dumme Idee“ zu testen, testete Lister, ob Prolin die Aldolreaktion katalysieren könnte. Bei der Aldolreaktion verbinden sich Kohlenstoffatome aus zwei verschiedenen Molekülen. Zu seiner Überraschung wirkte Prolin als Katalysator. ▲ Als Lister, der mit seiner Familie im Urlaub war, erfuhr, dass er den Nobelpreis gewonnen hatte, erlebte er eine weitere „Überraschung“. Metalle sind ein weiterer Typ guter Katalysatoren, da einige Metallelemente bei chemischen Prozessen vorübergehend Elektronen halten oder abgeben können. Das „Ausleihen“ dieser Elektronen trägt dazu bei, starke chemische Bindungen in Molekülen zu lösen, sodass neue chemische Bindungen entstehen können. Einige Metallkatalysatoren reagieren jedoch sehr empfindlich auf Sauerstoff und Wasser. Im Labor lassen sich sauerstoff- und feuchtigkeitsfreie Bedingungen relativ einfach erreichen, in der Großindustrie sind vergleichbare Bedingungen jedoch nur schwer zu erreichen. David MacMillan, der ursprünglich Metallkatalysatoren studierte, begann nach seinem Studium an der University of California in Berkeley mit der Entwicklung einfacher organischer Katalysatoren. Obwohl es sich um organische Substanzen handelt, können sie wie Metalle vorübergehend Elektronen bereitstellen oder aufnehmen. Nach praktischen Tests stellte sich heraus, dass die von McMillan entwickelten organischen Moleküle sehr wirksam Reaktionen auslösen konnten, genau wie er es sich vorgestellt hatte. Die Entdeckung der beiden Forscher eröffnet Chemikern neue kreative Möglichkeiten. Dr. HN Cheng, Präsident der American Chemical Society, sagte in einem Interview mit den Medien, dass die Errungenschaften von Benjamin List und David MacMillan auf dem Gebiet der organischen Katalyse wie die Entwicklung eines „neuen Zauberstabs“ seien. ▲ MacMillan war auch der erste, der das Konzept der „Organokatalyse“ vorschlug (Bildquelle: Princeton University) Johan Åqvist, Vorsitzender des Nobelpreiskomitees für Chemie, kommentierte, dass die Ideen der beiden diesjährigen Preisträger die Leute zum Staunen brachten: „Dieses katalytische Konzept ist so einfach und genial, dass sich viele fragten: ‚Warum sind wir nicht früher darauf gekommen?‘“ Neuer Katalysator „übertrifft das Original“ Im Vergleich zu Enzymen und Metallen, den beiden Katalysator-„Vorgängern“, haben organische Katalysatoren herausragende Vorteile: Sie sind sauber, umweltfreundlich, wirtschaftlich und effizient. Im Vergleich zu manchen Metallkatalysatoren besitzen organische Katalysatoren ein stabiles Kohlenstoffelementgerüst und sind im Allgemeinen „unempfindlich“ gegenüber Wasser und Sauerstoff. Daher ist der technische Aufwand sowohl bei der Lagerung als auch bei der Verwendung relativ gering. Gleichzeitig können organische Katalysatoren wie Prolin aus natürlichen Rohstoffen abgetrennt und in großen Mengen hergestellt werden, wobei die Trennschwierigkeiten gering sind, die Kosten für die Derivatanwendung gering sind und die Produktionskosten niedrig sind. „(Traditionell) bestehen Standardkatalysatoren oft aus Metallen, haben aber oft sehr große negative Auswirkungen auf die Umwelt“, sagte Zheng Huainan. „Metallische Elemente können in die Umwelt gelangen und sich in der Nahrungskette anreichern, was Gesundheits- und Umweltrisiken bergen kann.“ Im Gegensatz dazu sind organische Katalysatoren leichter abbaubar und einfach herzustellen, was sie „umweltfreundlich“ macht. Obwohl Enzyme in der Natur chemische Reaktionen sehr effizient und präzise katalysieren und eine Vielzahl komplexer biologischer Makromoleküle produzieren können, handelt es sich bei ihnen selbst um sehr komplexe Moleküle, die im Labor nicht einfach herzustellen sind, geschweige denn in der industriellen Produktion. Enzyme in der Natur haben viele Vorteile: Sie können präzise reguliert werden, arbeiten in mehrstufigen Reaktionen geordnet und erzeugen eine Vielzahl komplexer Molekülstrukturen. Sie müssen Reaktionen bei Raumtemperatur, Druck und niedrigeren Substratkonzentrationen (Reaktions-„Rohmaterial“) katalysieren. Für Chemiker sind diese Vorteile jedoch möglicherweise nicht wichtig. ▲Lister erkannte, dass zur Katalyse chemischer Reaktionen keine vollständigen Enzymmoleküle erforderlich sind (Quelle: Sina Technology) Die Entdeckung von Lister und MacMillan führte schließlich dazu, dass Jahrzehnte früherer Forschungen Früchte trugen. Laut der offiziellen Bewertung des Nobelpreises kann die Entwicklung des Gebiets der organischen Katalyse seit dem Jahr 2000 fast mit einem „Goldrausch“ verglichen werden, und die beiden Pioniere haben auf diesem Gebiet eine führende Position behauptet. Sie haben eine große Anzahl billiger und stabiler organischer Katalysatoren entwickelt, mit denen sich eine Vielzahl chemischer Reaktionen antreiben lässt. „Einige dieser (organischen Katalysatoren) können Dinge, die nicht einmal Enzyme können“, sagte Lister. „Es war ein Schock für mich.“ Sicherere und effizientere Arzneimittelherstellung Der Schlüssel zur schnellen und großtechnischen Anwendung und Entwicklung organischer Katalysatoren liegt nicht nur darin, dass sie umweltfreundlicher als Metalle und wirtschaftlicher als Enzyme sind, sondern auch in ihrer herausragenden Fähigkeit, „asymmetrische katalytische Reaktionen“ zu fördern. Thalidomid, dessen spiegelbildliches Molekül bei Säuglingen Phokomelie verursachen kann, war ursprünglich ein Nebenprodukt, das Wilhelm Kunz, ein Chemiker und Apotheker, bei der Synthese von Antibiotika entdeckte. Kunz fand heraus, dass diese Verbindung nicht nur eine beruhigende und hypnotische Wirkung hat, sondern auch Schwangerschaftsreaktionen bei Schwangeren wirksam hemmen kann. Daher gab das westdeutsche Unternehmen Grünenthal Thalidomid im Jahr 1957 den Handelsnamen „Thalidomide“. Diese „ideale Wahl für schwangere Frauen“ wurde anschließend offiziell auf den Markt gebracht und erfreute sich in Europa, Afrika, Lateinamerika und anderen Regionen rasch großer Beliebtheit. Bei eingehenden Untersuchungen von Thalidomid stellte man jedoch fest, dass es sich bei Thalidomid tatsächlich um ein chirales Molekül handelt. Es besteht aus zwei Verbindungen, die spiegelsymmetrisch sind wie die „linke und rechte Hand“. Die rechtshändige Verbindung kann eine Schwangerschaft verhindern und eine beruhigende und schlaffördernde Wirkung haben, während das Spiegelbild – die linkshändige Verbindung – Missbildungen verursachen und zu einer großen Zahl von „Robbenbabys“ führen kann. Diese Verbindungen, die so ähnlich aussehen und lediglich Spiegelbilder voneinander sind, haben im Körper tatsächlich sehr unterschiedliche Funktionen. Aus diesem Grund handelt es sich bei vielen derzeit auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln um Einhandmedikamente (die beispielsweise als „linksdrehend“ oder „rechtsdrehend“ gekennzeichnet sind). ▲Einige Isomere chiraler Arzneimittel können Nebenwirkungen hervorrufen (Quelle: Referenz [1]) Vor dem Aufkommen von Werkzeugen aus der Organokatalyse waren traditionelle Methoden zur Herstellung chiraler Moleküle in der Pharmaindustrie oft höchst ineffizient. Beispielsweise würden die Leute zunächst eine Mischung aus zwei Spiegelbildern herstellen und dann das unerwünschte Spiegelbild entfernen oder wiederverwenden. Diese Methode „Erst Synthese, dann Spaltung“ ist nicht nur zeit- und arbeitsaufwendig, sondern weist auch eine sehr geringe Reaktionsökonomie auf. Daher mussten die Menschen einige Inhaltsstoffe in kleinen Mengen aus seltenen Pflanzen oder Tiefseeorganismen isolieren. Mit der Entwicklung der organischen Katalysetechnologie ist der Bedarf der Forscher gedeckt, eine große Zahl asymmetrischer Moleküle relativ einfach und effizienter herzustellen. Forscher können heute relativ einfach eine große Zahl unterschiedlicher asymmetrischer Moleküle herstellen. Heute wird die asymmetrische Organokatalyse bereits eingesetzt, um die Herstellung bestehender Medikamente zu vereinfachen, beispielsweise von Paroxetin zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen und Oseltamivir, einem antiviralen Medikament zur Behandlung von Atemwegsinfektionen. Quellen: [1] ZHANG Weiguang, ZHANG Shilin. Große Sorge um Chiral Pharmaceuticals aufgrund der Contergan-Tragödie. 2019,34(9) Geschrieben von Reporter Wang Xueying. Herausgegeben von Ding Lin. |
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