Kann diese „Wunderwaffe“ in der aktuellen Epidemiesituation den Schatten des Virus durchbrechen?

Am Morgen des 3. April veröffentlichte die People's Daily Health Times auf ihrem offiziellen Weibo-Konto einen Nachrichtenbericht: „Acht Provinzen und Städte haben das orale COVID-19-Medikament von Pfizer verwendet, und die Viruslast der Patienten ist deutlich gesunken“ (1). Darin hieß es, dass bei normalen Patienten mit leichtem Krankheitsverlauf nach einer fünftägigen Paxlovid-Behandlung „die Viruslast deutlich sank und die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus auf 5-7 Tage verkürzt werden konnte“. Diese Nachricht verleiht der derzeit ernsten Epidemiesituation in China zweifellos eine spannende Note. Auch große Medien wie The Paper, Global Times und Caijing.com druckten die Nachricht nach.

Allerdings heißt es in dem Zeitungsartikel, dass das Medikament nicht nur die Entwicklung schwerer Symptome bei Patienten mit leichten und mittelschweren Erkrankungen verhindere, sondern auch „medizinischem Personal in Hochrisikopositionen vorbeugenden Schutz bieten könne“, was bei vielen Laien auf ein Missverständnis stoßen könnte.

Das antivirale Prinzip von Paxlovid besteht darin, dass sein Hauptbestandteil (Verbindung PF-07321332) die Proteaseaktivität des Virus hemmen und den viralen Replikationsprozess stören kann, wodurch eine antivirale Wirkung erzielt wird. Paxlovid zielt also auf das Virus selbst ab, anstatt die menschliche Immunität zu stärken. Wenn das Medikament eingenommen wird, während sich kein neues Coronavirus im Körper befindet, wird es normal verstoffwechselt und ausgeschieden. Wenn das Virus tatsächlich in den menschlichen Körper eindringt, ist das zuvor eingenommene Medikament möglicherweise bereits vollständig verstoffwechselt und kann keine antivirale Wirkung mehr entfalten. Daher kann Paxlovid leichte Symptome nicht verhindern, sondern nur behandeln.

Tatsächlich erscheint beim Öffnen der offiziellen Seite des Medikaments (2) Folgendes:

Einschränkungen bei der Einnahme von Medikamenten:

PAXLOVID ist nicht für die Erstbehandlung von Patienten zugelassen, die mit schwerem oder kritischem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

PAXLOVID ist nicht zur Verwendung als Präexpositions- oder Postexpositionsprophylaxe für COVID-19 zugelassen (d. h. nicht zur Verwendung zur Vorbeugung von COVID-19).

PAXLOVID darf nicht länger als 5 aufeinanderfolgende Tage angewendet werden

Nachdem Pfizer im November 2021 die klinischen Ergebnisse der Phase III von Paxlovid bekannt gegeben hatte, veröffentlichte „Fanpu“ einen Artikel, in dem der Wirkmechanismus und die Entwicklungsgeschichte des Medikaments detailliert beschrieben wurden. Es wird heute zu Ihrer Überprüfung erneut gedruckt.

Geschrieben von | Wangwang

Seit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie suchen die Menschen unter den bereits zugelassenen Medikamenten nach wirksamen antiviralen Medikamenten. Bisher liegen über 500 Daten aus der Arzneimittelforschung und über 400 klinische Studien zur Erforschung kleiner Moleküle zum neuen Coronavirus vor, die meisten davon sind zugelassene Medikamente. Leider waren die neuen Einsatzmöglichkeiten alter Medikamente wenig wirksam und es wurden keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt. Obwohl das von Gilead entwickelte Remdesivir eine gewisse Wirksamkeit gezeigt hat, ist seine frühe Anwendung durch die Notwendigkeit einer intravenösen Verabreichung begrenzt und seine Wirksamkeit bei Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen, ist begrenzt (weitere Einzelheiten finden Sie unter „Die Hoffnungen der Menschen haben sich noch nicht erfüllt: Remdesivir muss noch verifiziert werden“). Darüber hinaus gibt es einige neue orale Medikamente, die in klinischen Tests positive Ergebnisse erzielt haben oder sich derzeit in klinischen Tests befinden, wie etwa die Nukleosidmedikamente Monaprevir und AT-527, die auf die virale RNA-Polymerase wirken[1].

Am 5. November 2021 gab Pfizer die Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie zu seinem oralen COVID-19-Medikament Paxlovid bekannt. Diese zeigten, dass das Risiko eines Krankenhausaufenthalts oder Todes für Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 um etwa 89 % gesenkt werden kann, wenn sie das Medikament innerhalb von drei Tagen nach der Diagnose einnehmen. Die Leistung von Paxlovid ist vergleichbar mit der therapeutischen Wirkung neutralisierender Antikörper gegen das neue Coronavirus und deutlich besser als die von Molnupiravir, einem von Merck entwickelten und vor wenigen Tagen in Großbritannien zur Vermarktung zugelassenen Breitband-Antiviralmedikament. Diese Nachricht hat große Aufmerksamkeit erregt und einige Medien haben Paxlovid als „Wundermittel“ im Kampf gegen eine COVID-19-Infektion bezeichnet.

Das Spike-Protein des neuen Coronavirus mutiert immer noch und sorgt weltweit für Unruhe. Kann die „Wunderwaffe“ diesen furchterregenden Schatten der Menschheit durchbrechen?

Die Antwort könnte in der Forschungs- und Entwicklungsgeschichte dieses niedermolekularen antiviralen Medikaments liegen.

Den Nebel lichten und medikamentenfähige Ziele finden

Nach dem Auftreten des neuen Coronavirus analysierten Wissenschaftler in rasantem Tempo die genetische Sequenz und Struktur des Virus und legten damit eine solide Grundlage für die spätere Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Medikamenten. Wir wissen jetzt, dass es sich bei dem neuen Coronavirus um ein Einzelstrang-RNA-Virus mit einer Hülle handelt, wie in Abbildung 1 dargestellt, die aus viraler RNA und vier Strukturproteinen besteht:

Abbildung 1 Schematische Darstellung von SARS-CoV-2 und seinen Strukturproteinen[2]

① Das Spike-Protein (S) ist hauptsächlich für die Bindung an Wirtszellrezeptoren und die Vermittlung der Virusinvasion verantwortlich.

2 Hüllprotein (E)

3 Membranprotein (M), Hüllprotein und Membranprotein sind hauptsächlich am Replikations-, Assemblierungs- und Knospungsprozess des Virus beteiligt.

④ Das Nukleokapsidprotein (N) kapselt das virale Genom ein und bildet einen Nukleoproteinkomplex.

Nachdem das Virus in die Wirtszelle eingedrungen ist, wird es abgebaut und die virale RNA freigesetzt, die von den Ribosomen in der Wirtszelle in zwei Polyproteine, pp1a und pp1ab, übersetzt wird. Diese beiden Polyproteine ​​sind wie eine ganze Schachtel verpackter Puzzleteile. Sie sind noch nicht funktionsfähig und müssen unter der Einwirkung von 3CL-Protease und PL-Protease zerlegt und wieder zusammengesetzt werden, um funktionelle Strukturproteine ​​zu bilden. Fachlich ausgedrückt katalysieren Proteasen die intramolekulare Hydrolyse und den Schnitt, um mehrere nichtstrukturelle Proteine ​​zu produzieren, die einen Replikations-Transkriptions-Komplex bilden, um die anschließende Genomreplikation und den Prozess der Strukturproteinsynthese abzuschließen (Abbildung 2).

Abbildung 2 Schematische Darstellung des SARS-CoV-2-Infektionszyklus in Wirtszellen[2]

Bei diesem Prozess ist die 3CL-Protease (3C-ähnliche Protease) für das Schneiden von 11 Stellen des Polyproteins verantwortlich, um Strukturproteine ​​zu produzieren, die für das Überleben und die Vermehrung des Virus sehr wichtig sind. Sie wird daher auch als Hauptprotease (Mpro) bezeichnet. Wir können uns vorstellen, dass wir, wenn die von uns entwickelten niedermolekularen Medikamente die Aktivität der 3CL-Protease hemmen können, in den viralen Replikationsprozess eingreifen und eine antivirale Wirkung erzielen können [2]. Daran haben Wissenschaftler sicherlich gedacht, und deshalb erfreut sich die Forschung zu 3CL-Proteaseinhibitoren derzeit großer Beliebtheit.

In der Vergangenheit waren virale Proteasen auch sehr wichtige Ziele bei der Entwicklung niedermolekularer Medikamente gegen andere Viren. Beispielsweise wurden orale Therapien mit kleinen Molekülen zur Behandlung des humanen Immundefizienzvirus (HIV) und des Hepatitis-C-Virus (HCV) entwickelt, die auf Proteasen abzielen [3]. Darüber hinaus haben neuere Studien die pharmakologische Aktivität oraler 3CL-Proteaseinhibitoren in einem transgenen Mausmodell einer SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen [4]. All dies beweist, dass 3CL-Proteasehemmer großes Potenzial haben, sich als antivirale Medikamente zu entwickeln.

Im April 2020 berichteten Yang Haitao, Rao Zihe und ihr Team über die Kristallstruktur der SARS-CoV-2 3CL-Protease und ihres Inhibitors N3[5]. Die Protease ist ein Homodimer und jedes Monomer besteht aus drei Domänen (Abbildung 3). Zwischen Domäne I und Domäne II bildet sich eine Substratbindungstasche. In der Substratbindungstasche bilden Cys-145 und His-41 ein katalytisches Dimer, das an Polyproteine ​​binden und diese schneiden kann.

Abbildung 3. Kristallstruktur der SARS-CoV-2 3CL-Protease und des Inhibitors N3[5]

Die 3CL-Protease ist bei Coronaviren verschiedener Gattungen hochkonserviert und hat im menschlichen Körper kein homologes Protein. Dies bedeutet, dass bei der Entwicklung von Inhibitoren, die dieses Protein als Wirkstoffziel verwenden, die Wahrscheinlichkeit einer „unbeabsichtigten Schädigung“ anderer Proteine ​​geringer ist und ein höheres Sicherheitsfenster bzw. ein höherer therapeutischer Index erreicht werden kann.

Da die 3CL-Protease eine Schlüsselrolle beim Überleben und der Reproduktion des Virus spielt und keine signifikante Homologie mit bekannten Proteasen im menschlichen Körper aufweist, sind bei ihren Inhibitoren im Allgemeinen gute Selektivitäts- und Sicherheitserwartungen zu erwarten. Darüber hinaus kann es im Gegensatz zu Impfstoffen oder monoklonalen Antikörpermedikamenten Varianten des Spike-Proteins nicht verhindern (die Varianten des neuen Coronavirus sind endlos und äußerst bedrohlich). Die 3CL-Proteaseinhibitoren des neuen Coronavirus haben sich zu einer sehr vielversprechenden und repräsentativen Idee für die Entwicklung antiviraler Arzneimittel mit kleinen Molekülen entwickelt, die zur Entwicklung antiviraler oraler Arzneimittel zur Behandlung von COVID-19 verwendet werden können.

Von SARS zu SARS-CoV-2

Im Jahr 2002 brach SARS aus. Als Reaktion auf die Epidemie entwickelte Pfizer auf Grundlage früherer Arbeiten die Verbindung PF-00835231 (Abbildung 4). Bei der Erforschung des Mechanismus der Anti-SARS-CoV-1-Aktivität dieser Verbindung verwendeten die Forscher ein auf Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (FRET) basierendes Substratspaltungsexperiment, um sie als 3CL-Proteaseinhibitor von SARS-CoV-1 zu identifizieren. Allerdings kam und ging SARS schnell, und mit dem Ende der SARS-Epidemie im Jahr 2003 wurde der Forschungs- und Entwicklungsplan für PF-00835231 auf Eis gelegt[6].

Anfang 2020 brach der neue Coronavirus-Ausbruch auf der ganzen Welt aus und wütet seitdem. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass SARS CoV-2, der Auslöser der neuartigen Coronavirus-Erkrankung COVID-19, eng mit SARS CoV-1 verwandt ist, das 2002 SARS verursachte – beide SARS-Coronavirus-Genome kodieren zwei überlappende Polyproteine, die während der für die Replikation des Coronavirus entscheidenden posttranslationalen Verarbeitungsschritte an bestimmten Stellen durch 3CL-Proteasen gespalten werden. Noch wichtiger ist, dass die 3CL-Proteasen der beiden Viren 100 % identische Sequenzen in der katalytischen Domäne aufweisen, die an das Substrat bindet. Das bedeutet, dass kleine Moleküle, die die 3CL-Protease von SARS-CoV-1 hemmen, auch eine hemmende Wirkung auf die 3CL-Protease von SARS-CoV-2 haben sollten.

Daher hat Pfizer die Verbindung PF-00835231 erneut aufgegriffen und spekuliert, dass sie auch eine gute hemmende Wirkung auf die 3CL-Protease von SARS-CoV-2 hat. Nachfolgende Forschungsergebnisse bestätigten die Vermutung der Pfizer-Wissenschaftler, dass PF-00835231 eine starke hemmende Wirkung auf die SARS-CoV-2 3CL-Protease zeigte (Hemmkonstante (Ki) = 0,271 nM).

Wie in der ersten Datenzeile in Abbildung 4 gezeigt, verfügt PF-00835231 über eine ausgezeichnete antivirale Aktivität und metabolische Stabilität, seine Permeabilität und orale Verfügbarkeit sind jedoch gering, was die orale Verabreichung erschwert. Derzeit wird in klinischen Studien mit PF-00835231 dessen Phosphat-Prodrug-Form (PF-07304814) als intravenöse Behandlungsoption für hospitalisierte COVID-19-Patienten eingesetzt [8].

Compound-Modifikation

Um ein Medikament zu entwickeln, das für die orale Verabreichung geeignet ist, begann Pfizer mit der Modifizierung der Verbindung PF-00835231[7].

Zunächst werden wir PF-00835231 als „Verbindung 1“ bezeichnen.

Als erstes denken die Forscher darüber nach, die orale Bioverfügbarkeit des Moleküls zu verbessern, das heißt, das Ausmaß zu erhöhen, in dem das Medikament in den systemischen Kreislauf gelangt. Da mehr Wasserstoffbrückenspender oft zu einer schlechten oralen Bioverfügbarkeit führen, tauschten die Forscher zunächst das α-Hydroxymethylketon der Verbindung 1 gegen eine Cyanogruppe aus, um Verbindung 2 zu erhalten; und dann wurden auf der Grundlage von 2 gleichzeitig Azabicyclen und Benzothiazol eingeführt, um Verbindung 3 zu erhalten.

Zu diesem Zeitpunkt waren die orale Verfügbarkeit und der vom Magen-Darm-Trakt absorbierte orale Dosisanteil von 2 im Vergleich zu Verbindung 1 signifikant verbessert; Die passive Absorptionspermeabilität der Verbindung 3 war ebenfalls signifikant erhöht, die antivirale Aktivität von 2 und 3 war jedoch im Vergleich zu 1 signifikant verringert.

Aus der Analyse des Bindungsmodus zwischen dem Molekül und dem Protein (Abbildung 5C) ist ersichtlich, dass Verbindung 3 die lipophile Tasche, die durch Met49, Met165 und His41 gebildet wird, effektiv ausfüllt, aber keine wirksame Wasserstoffbrücke mit Gln189 bilden kann (wie in Abbildung 5C gezeigt), was seine Aktivität der von 1 weit unterlegen macht. Und ähnlich wie bei Verbindung 1 beobachteten die Forscher, dass das Indolfragment in diesen beiden Molekülen die Tasche nicht gut ausfüllte.

Daher modifizierten die Forscher die Struktur von 3 weiter, indem sie das Indolfragment in eine Methylsulfonamidstruktur änderten, um Verbindung 4 zu erhalten. Im Vergleich zu 1 und 3 kann 4 Wasserstoffbrücken sowohl mit Gln189 als auch mit Glu166 bilden und zeigt eine bessere Proteinbindungsfähigkeit, antivirale Aktivität und orale Absorptionswirkung.

Abbildung 5. (A) Co-Kristallstruktur der SARS-CoV-2-3CL-Protease und Verbindung 1. (B) Das bizyklische Modell der Verbindung 3 ist auf die Konformation des Prolinmoleküls überlagert. (C) Verbindung 3 füllt effektiv die lipophile Tasche, die durch Met49, Met165 und His41 gebildet wird, kann jedoch keine wirksame Wasserstoffbrücke mit Gln189 bilden. (D) Verbindung 4 kann Wasserstoffbrücken mit Gln189 und Glu166 bilden. (E) Co-Kristallstruktur des klinischen Kandidaten PF-07321332 (Verbindung 6), gebunden an die SARS-CoV-2-3CL-Protease. (F) Cys145 bildet eine reversible kovalente Bindung mit der Cyanogruppe der Verbindung 6. [7]

Ausgehend von Verbindung 4 optimierten die Forscher die Struktur weiter und erhielten Verbindung 5, indem sie das Methylsulfonamid-Fragment durch Trifluoracetamid ersetzten. Die Verbindungen 5 und 4 weisen eine ähnliche Hemmwirkung gegen die 3CL-Protease auf, die antivirale Aktivität und Permeabilität von 5 in Zellmodellen wurden jedoch deutlich verbessert. Gleichzeitig zeigte Verbindung 5 in Tests an Maus- und Affenmodellen gute pharmakokinetische Eigenschaften.

Schließlich wurde die Struktur von 5 vereinfacht, wobei die wichtigsten funktionellen Fragmente erhalten blieben, und die Benzothiazolgruppe von 5 wurde durch eine Cyanogruppe ersetzt, um Verbindung 6 zu erhalten, bei der es sich um das klinische Molekül PF-07321332 handelt, das bei dieser Umwandlung erhalten wurde (siehe letzte Datenzeile in Abbildung 4).

Im Vergleich zu 2-4 hat Verbindung 6 eine bessere antivirale Aktivität und eine höhere Bioverfügbarkeit. Im Inkubationsexperiment von Verbindung 6 mit SARS-CoV-2-3CL-Protease stellten die Forscher fest, dass Verbindung 6 ein reversibler kovalenter Inhibitor ist, was bedeutet, dass sie ein geringeres Risiko einer Off-Target-Toxizität aufweist als allgemeine kovalente Inhibitoren kleiner Moleküle. Unter Berücksichtigung aller Faktoren weist Verbindung 6 die Vorteile einer relativ einfachen Struktur, einer einfachen industriellen Produktion und Synthese im Maßstab, einer besseren Löslichkeit und geringeren Formulierungsschwierigkeiten auf. daher. Pfizer wählte schließlich Verbindung 6 als klinischen Medikamentenkandidaten für die weitere Entwicklung aus.

Zusätzlich zur Hemmung der Aktivität der SARS-CoV-2-3CL-Protease stellten die Forscher auch fest, dass die Verbindung PF-07321332 eine breite hemmende Wirkung auf die Aktivität der Coronavirus-3CL-Protease hat, einschließlich Beta-Coronaviren (SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, HKU1, OC43, MERS) und Alpha-Coronaviren (229E, NL63); Es zeigt außerdem eine hemmende Wirkung gegen die HIV-1-Protease (eine virale Aspartylprotease).

Nach mehreren Modifikationen erhielten die Wissenschaftler schließlich die Verbindung PF-07321332 mit besserer antiviraler Aktivität und höherer Bioverfügbarkeit. Unter Berücksichtigung aller Faktoren weist PF-07321332 die Vorteile einer relativ einfachen Struktur, einer einfachen industriellen Produktion und Synthese im Maßstab, einer besseren Löslichkeit und geringeren Formulierungsschwierigkeiten auf und ist ein sehr vielversprechender Wirkstoffkandidat für die klinische Anwendung.

Pharmakologische Bewertung und Modifikation basierend auf pharmakokinetischen Eigenschaften

Nachdem die Forscher Verbindung 6, auch bekannt als PF-07321332, erhalten hatten, bewerteten sie die antivirale Aktivität von PF-07321332 in vitro anhand von zwei pathologisch relevanten Zellmodellen: alveolären basalen Epithelzellen (A549) aus menschlichem Adenokarzinom, das ACE2 exprimiert, und normal differenzierten menschlichen Bronchialepithelzellen (dNHBE). Die Ergebnisse aus beiden Zellmodellen zeigten, dass PF-07321332 eine starke hemmende Wirkung auf die Virusreplikation hatte.

Nach der Evaluierung auf Zellebene führte Pfizer eine Wirksamkeitsbewertung in vivo durch.

Die Experimentatoren verwendeten ein an SARS-CoV-2 angepasstes Tiermodell von Mäusen, um die antivirale Aktivität von PF-07321332 in vivo zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass es bei der in früheren In-vitro-Experimenten beobachteten antiviralen Konzentration auch in vivo die Viruskonzentration in der Lunge infizierter Mäuse wirksam senken und die multifokalen Lungenläsionen infizierter Mäuse deutlich verbessern kann, was eine wirksame Grundlage für die Weiterentwicklung der Verbindung in Richtung klinischer Anwendung bietet.

Darüber hinaus untersuchten die Forscher weiterhin die präklinische Sicherheit und die Arzneimittelstoffwechseleigenschaften der Verbindung.

Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass die Verbindung PF-07321332 eine hohe Sicherheit und Selektivität aufweist und in In-vitro-Studien zur genetischen Toxizität keine mutagene oder spaltbare Toxizität zeigte. Im oralen Verabreichungsmodell an Affen ist die Bioverfügbarkeit der Verbindung relativ gering, da das Cytochrom P450 3A4-Enzym (CYP3A4) in der Leber exogene organische kleine Moleküle zur Ausscheidung oxidiert. Dadurch verringert sich die Verfügbarkeit oraler Medikamente (ein großer Teil wird ausgeschieden). Darüber hinaus beobachteten die Forscher auch, dass mehrere Stellen von PF-07321332 in Lebermikrosomen oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert wurden. Diese Studien legen nahe, dass CYP3A4 für den Stoffwechsel von PF-07321332 entscheidend ist.

Daher verwendeten die Forscher den CYP3A4-Hemmer Ritonavir (RTV) als Begleitmedikation, um die therapeutische Wirkung von PF-07321332 zu verbessern. Diese Strategie basiert auch auf früheren Strategien zur Verabreichung antiviraler Medikamente, da RTV ein pharmakokinetischer Verstärker mehrerer marktüblicher Proteasehemmer (wie Darunavir und Lopinavir) ist [9]. Es kann CYP3A4 inaktivieren, die metabolische Clearance-Rate wichtiger antiviraler Medikamente reduzieren und die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Medikamenten verbessern.

Abb. 6 Präklinische Toxikologie und Studie zur Exposition mit einer einzelnen ansteigenden Dosis von PF-07321332 bei gesunden Probanden. (A) Orale toxikokinetische Exposition von PF-07321332 bei Ratten, denen es einmal täglich verabreicht wurde (Tag 14). (B) Orale toxikokinetische Exposition von Affen, denen zweimal täglich PF-07321332 verabreicht wurde (Tag 15). (C) Veränderungen der Plasmakonzentrationen von 150 mg PF-07321332 und 250 mg PF-07321332 + RTV bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung. (D) Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von 250 mg PF-07321332 und 100 mg RTV über 12 Stunden. [7]

Die Forscher führten weiterhin eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an gesunden Probanden durch, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von PF-07321332 allein und in Kombination mit RTV zu untersuchen. Bei jeder getesteten Dosis erhielten vier Probanden nach dem Zufallsprinzip eine aktive Behandlung und zwei ein Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass PF-07321332 eine hohe Sicherheit und Verträglichkeit aufwies. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit RTV war die orale Plasmakonzentration signifikant erhöht und lag weit über dem EC90-Wert der antiviralen Aktivität von SARS-CoV-2 (Abbildungen 6C, 6D).

Die Ergebnisse zeigten, dass PF-07321332 ein oral resorbierbarer Inhibitor der wichtigen SARS-CoV-2-Protease ist, mit sehr guter antiviraler In-vitro-Aktivität und ausgezeichneter Off-Target-Selektivität sowie hoher Sicherheit. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit RTV zeigte es hervorragende antivirale Wirkungen und klinische Anwendungsaussichten. Daher brachte Pfizer Paxlovid, ein antivirales Kombinationspräparat aus Ritonavir und der Verbindung PF-07321332, für anschließende klinische Studien der Phase II/III auf den Markt.

Am 5. November gab Pfizer die klinischen Ergebnisse der Phase III seines oralen COVID-19-Medikaments Paxlovid (Verbindung PF-07321332) bekannt. Die Daten zeigten, dass das Risiko eines Krankenhausaufenthalts oder Todes um etwa 89 % gesenkt werden konnte, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung das Medikament innerhalb von drei Tagen nach der Diagnose einnahmen. Aufgrund der positiven klinischen Ergebnisse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee, die klinische Studie vorzeitig abzubrechen und einen Zulassungsantrag für Paxlovid bei den Aufsichtsbehörden einzureichen. Am Tag der Bekanntgabe der Ergebnisse sagte Pfizer-Präsident Albert Bourla in einer Erklärung: „Das Aufkommen von Paxlovid wird einen entscheidenden Unterschied in unserem Kampf gegen die Epidemie bedeuten.“ Annaliesa Anderson, eine Führungskraft von Pfizer, die für die späte Entwicklungsphase des Medikaments verantwortlich ist, sagte dem Reporter der New York Times: „Das Ergebnis ist besser als das beste Ergebnis, von dem wir je hätten träumen können. Wir hoffen, dass dieses Medikament uns helfen wird, zu einem normalen Leben zurückzukehren und die Epidemie zu beenden.“ US-Präsident Biden sagte außerdem, dass das Medikament voraussichtlich zu einem wirksamen Mittel in unseren Händen im Kampf gegen das neue Coronavirus werden werde[10].

Am 16. November reichte Pfizer bei der US-amerikanischen FDA einen formellen Antrag auf eine Notfallzulassung ein[11].

Abschluss

Die Forschung und Entwicklung von Paxlovid begann mit der Arbeit von Pfizer während der SARS-Zeit. Dabei wurden mehrere Aspekte wie Struktur, pharmakokinetische Eigenschaften und Dosierungsstrategie berücksichtigt. Durch die geniale Transformation und das umfassende experimentelle Design der Forscher wurden letztendlich hervorragende klinische Ergebnisse erzielt. Dies ist ein klassischer Fall, in dem eine multidisziplinäre Forschungsgruppe aus Medizinalchemikern, Pharmakologen und Virologen eng zusammenarbeitete, auf früheren Erfahrungen und gesammeltem Wissen basierte, sich auf Computerunterstützung verließ, die Arzneimitteltauglichkeit von Leitmolekülen entwickelte und modifizierte und schließlich Erfolg hatte.

Seit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie arbeiten Wissenschaftler ununterbrochen daran, mit verschiedenen Mitteln – von frühen Impfstoffen bis hin zu aktuellen niedermolekularen Arzneimitteln – die weitere Entwicklung der Epidemie einzudämmen. Das Aufkommen von Paxlovid von Pfizer dürfte ebenso wie die Entwicklung wirksamer Impfstoffe auf Basis der mRNA-Technologie ein Meilenstein und Wendepunkt im Kampf der Menschen gegen die Epidemie sein. Nach den vorliegenden Daten kann man sagen, dass es sich bei Paxlovid um ein spezifisches Medikament zur Bekämpfung einer neuen Coronavirus-Infektion handelt, vergleichbar mit Penicillin bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen. Die Hoffnung ist groß, dass die Angst vor einer neuen Coronavirus-Infektion endlich vorbei ist. Obwohl die Epidemie noch nicht vorbei ist, erzielen wir im Kampf gegen die Epidemie einen Sieg und Durchbruch nach dem anderen, indem wir uns auf die Macht der Wissenschaft verlassen. Indem wir die Infektionsquelle kontrollieren (beispielsweise durch ein gewisses Maß an Isolation), den Übertragungsweg blockieren (Masken) und anfällige Gruppen schützen (Impfung und wirksame Medikamente), sollten wir in der Lage sein, die Epidemie unter Kontrolle zu bringen und zum normalen Leben zurückzukehren.

Verweise

[1] Good SS, Westover J, Jung KH, et al. AT-527, ein doppeltes Prodrug eines Guanosin-Nukleotid-Analogons, ist ein starker Inhibitor von SARS-CoV-2 in vitro und ein vielversprechendes orales antivirales Mittel zur Behandlung von COVID-19. Antimikrobielle Wirkstoffe Chemother. 2021;65(4):e02479-20. Veröffentlicht am 18. März 2021. doi:10.1128/AAC.02479-20

[2] Gil C, Ginex T, Maestro I, et al. COVID-19: Wirkstoffziele und mögliche Behandlungen. J Med Chem. 2020;63(21):12359-12386. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00606

[3] Zhang L., Lin D., Kusov Y. et al. α-Ketoamide als Breitbandinhibitoren der Coronavirus- und Enterovirus-Replikation: Strukturbasiertes Design, Synthese und Aktivitätsbewertung. J Med Chem. 2020;63(9):4562-4578. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01828

[4] Qiao J, Li YS, Zeng R, et al. SARS-CoV-2 Mpro-Inhibitoren mit antiviraler Aktivität in einem transgenen Mausmodell. Wissenschaft. 2021;371(6536):1374-1378. doi:10.1126/science.abf1611

[5] Jin Z, Du

[6] Hoffman RL, Kania RS, Brothers MA, et al. Entdeckung ketonbasierter kovalenter Inhibitoren von Coronavirus-3CL-Proteasen für die potenzielle therapeutische Behandlung von COVID-19. J Med Chem. 2020;63(21):12725-12747. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01063

[7] Owen, DR, Allerton, C., Anderson, AS, Aschenbrenner, L., Avery, M., Berritt, S., Boras, B., Cardin, RD, Carlo, A., Coffman, KJ, Dantonio, A., Di, L., Eng, H., Ferre, R., Gajiwala, KS, Gibson, SA, Greasley, SE, Hurst, BL, Kadar, EP, Kalgutkar, AS, … Zhu, Y. (2021). Ein klinischer Kandidat für einen oralen SARS-CoV-2-Mpro-Inhibitor zur Behandlung von COVID-19. Science (New York, NY), eabl4784. Vorabveröffentlichung im Internet. https://doi.org/10.1126/science.abl4784

[8] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.12.293498v2

[9] Cvetkovic RS, Goa KL. Lopinavir/Ritonavir: eine Überprüfung seiner Verwendung bei der Behandlung einer HIV-Infektion. Drogen. 2003;63(8):769-802. doi:10.2165/00003495-200363080-00004

[10] https://www.nytimes.com/2021/11/05/health/pfizer-covid-pill.html

[11] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-seeks-emergency-use-authorization-novel-covid-19

Verweise

(1) https://weibo.com/jiankangshibaoblog?sudaref=cn.bing.com&display=0&retcode=6102&is_hot=1

(2) https://www.covid19oralrx-hcp.com/?source=google&HBX_PK=s_paxlovid+pharmacist&skwid=43700068281647622&gcli d=CjwKCAjwrqqSBhBbEiwAlQeqGiRSlZkbRyJWhSoGJfgygLk0hh6ex3_348y-9qTKx-JhL6Iw2nJiiRoCWssQAvD_BwE&gclsrc=aw.ds

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