Der Nobelpreis für Biomedizin 2022 kommt unerwartet, die menschliche Evolutionsgenetik gewinnt den Preis zum ersten Mal

Am 3. Oktober 2022 um 11:30 Uhr Ortszeit (17:30 Uhr Pekinger Zeit) gab das Nobelpreiskomitee bekannt, dass der Preis für Physiologie oder Medizin 2022 an den schwedischen Biologen und Evolutionsgenetiker Svante Pääbo verliehen wird. Der Preis wird für seine Entdeckung von Genomen verliehen, die mit ausgestorbenen Urmenschen und der menschlichen Evolution in Zusammenhang stehen.

Svante Pääbo (1955-)

Svante Pääbo wurde am 20. April 1955 in Stockholm, Schweden, geboren. Seine Mutter ist Karin Pääbo, eine estnische Chemikerin, und sein Vater ist Sune Bergström, ein Biochemiker, der sich 1982 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Bengt I. Samuelsson und John R. Vane teilte. Svante Pääbo promovierte 1986 an der Universität Uppsala mit einer Untersuchung darüber, wie das E19-Protein des Adenovirus das Immunsystem reguliert.

Wang Chuanchao, Professor an der Universität Xiamen, erklärte gegenüber Fanpu, dass Svante Pääbo seit Beginn der Forschung zu alter DNA in den 1980er Jahren intensiv an der Erforschung experimenteller Techniken zur alten DNA und der Festlegung von Standards für die Forschung zu alter DNA gearbeitet habe. Mit der kontinuierlichen Entwicklung von Amplifikations- und Sequenzierungstechnologien wie molekularem Klonen, PCR, Sequenzierungstechnologie der zweiten Generation, Primer-Extension-Capture und Liquid-Phase-Hybridization-Capture hat sich die Erforschung alter DNA allmählich zu einem weit verbreiteten Feld mit großen Entwicklungsaussichten entwickelt. Die Erforschung alter DNA liefert sehr wertvolle Hinweise auf die Herkunft und Evolutionsgeschichte des Menschen. Im Jahr 2010 sequenzierte ein Forscherteam unter der Leitung von Svante Pääbo vom Max-Planck-Institut in Deutschland das gesamte Genom der ausgestorbenen Neandertaler und stellte fest, dass in modernen Afrikanern keine genetischen Komponenten des Neandertalers vorhanden waren, moderne Populationen außerhalb Afrikas jedoch eine Beimischung von 1 bis 4 Prozent Neandertalern aufwiesen. Anschließend wurde auch das vollständige Genom der Denisova-Menschen, die vor 40.000 Jahren in Nordasien lebten, erfolgreich analysiert und das Modell der menschlichen Herkunft dahingehend überarbeitet, dass es sich um einen „jüngsten afrikanischen Ursprung mit Hybridisierung“ handelt.

Der heutige Artikel ist ein Auszug aus Svante Pääbos populärwissenschaftlichem Buch „Neandertaler“, das die Geschichte der Entwicklung der paläogenetischen Forschung aus der Ich-Perspektive erzählt.

Autor | Svante Pääbo

Übersetzer | Xia Zhi

Korrekturgelesen von Yang Huanming

Ich habe nicht mit der Erforschung der Neandertaler begonnen, sondern mit der Erforschung altägyptischer Mumien. Als ich 13 war, nahm mich meine Mutter mit nach Ägypten und seitdem bin ich von der antiken Geschichte des Landes fasziniert. Doch als ich an der Universität Uppsala begann, diese Forschung ernsthaft zu betreiben, wurde mir immer klarer, dass meine Faszination für Pharaonen, Pyramiden und Mumien bloß ein romantischer Jugendtraum war. Ich machte meine Hausaufgaben, lernte Hieroglyphen und historische Fakten auswendig und verbrachte sogar zwei Sommer hintereinander damit, Töpferwaren und andere Artefakte im Mittelmeermuseum in Stockholm zu katalogisieren. Ich würde wahrscheinlich Ägyptologe in Schweden werden und im selben Museum arbeiten. Aber ich habe festgestellt, dass dieselben Leute im zweiten Sommer so ziemlich dasselbe gemacht haben wie im ersten. Darüber hinaus gingen sie zur gleichen Zeit in die gleichen Restaurants, aßen die gleichen Mahlzeiten und diskutierten über die gleichen Geheimnisse des alten Ägypten und den gleichen akademischen Klatsch. Tatsächlich wurde mir klar, dass sich das Gebiet der Ägyptologie für mich zu langsam entwickelte. Das ist nicht die Art von Berufsleben, die ich möchte. Ich wollte mehr Aufregung erleben und eine stärkere Verbindung zu der Welt um mich herum haben.

Dieses Erwachen hat mich in alle möglichen Krisen geführt. Mein Vater war Arzt und wurde später Biochemiker. Davon inspiriert, habe ich mich entschieden, Medizin zu studieren und mich anschließend in der Grundlagenforschung zu engagieren. Also studierte ich Medizin an der Universität Uppsala und stellte nach einigen Jahren zu meiner Überraschung fest, dass mir die Arbeit mit Patienten wirklich Spaß machte. Der Arztberuf scheint einer der wenigen Berufe zu sein, in denen man nicht nur die unterschiedlichsten Menschen kennenlernt, sondern auch aktiv an deren Leben teilhaben kann. Und die Fähigkeit, Kontakte zu Menschen zu knüpfen und Beziehungen aufzubauen, ist ein Talent, von dem ich nicht erwartet hätte, dass ich es hätte. Nach vier Jahren medizinischer Forschung stand ich vor einer kleinen Krise: Sollte ich Arzt werden oder in die Grundlagenforschung wechseln, die ich ursprünglich machen wollte? Ich habe mich für Letzteres entschieden, da ich dachte, dass ich nach meiner Promotion (höchstwahrscheinlich) ins Krankenhaus zurückkehren könnte. Ich kam in das Labor von Per Pettersson, der damals einer der gefragtesten Wissenschaftler in Uppsala war. Vor kurzem hat seine Forschungsgruppe erstmals die Gensequenz einer wichtigen Klasse von Transplantationsantigenen geklont. Diese Eiweißmoleküle befinden sich auf der Oberfläche von Immunzellen und vermitteln die Erkennung viraler und bakterieller Proteine. Patterson hat nicht nur spannende biologische Erkenntnisse hervorgebracht, die für die klinische Praxis relevant sind, sein Labor ist auch eines der wenigen in Uppsala, das neue Methoden zur Manipulation des DNA-Klonens durch die Einführung von Bakterien beherrscht.

Patterson lud mich ein, dem Team beizutreten, das Adenovirus-kodierte Proteine ​​untersucht. Adenovirus ist ein Virus, das Durchfall, erkältungsähnliche Symptome und andere störende Symptome verursacht. Man geht davon aus, dass sich dieses virale Protein an Transplantat-Antigene im Inneren der Zellen bindet. Sobald es an die Zelloberfläche gelangt, wird es von den Zellen des Immunsystems erkannt, die dann das Immunsystem aktivieren, um andere infizierte Zellen im Körper abzutöten. In den nächsten drei Jahren arbeitete ich mit anderen an der Untersuchung dieses Proteins und begann zu erkennen, dass unsere Ansicht über dieses Protein völlig falsch war. Wir haben festgestellt, dass virale Proteine ​​keine ungünstigen Angriffsziele des Immunsystems sind, sondern im Inneren der Zellen nach Transplantat-Antigenen suchen, sich an sie binden und ihren Transport an die Zelloberfläche verhindern. Da die infizierte Zelle keine Transplantat-Antigene auf ihrer Oberfläche hat, kann das Immunsystem nicht erkennen, dass sie infiziert ist. Dieses Protein schützt das Adenovirus sozusagen. Tatsächlich ermöglicht es dem Adenovirus, ziemlich lange in der Zelle zu überleben, möglicherweise sogar so lange wie die Person, die es infiziert. Die Entdeckung, dass das Virus das Immunsystem seines Wirtes auf diese Weise schützen kann, war unerwartet. Schließlich haben wir unsere Arbeit in mehreren hochkarätigen Artikeln in Top-Zeitschriften veröffentlicht. Tatsächlich haben viele nachfolgende Studien ergeben, dass auch andere Viren ähnliche Mechanismen verwenden, um Angriffen des Immunsystems zu entgehen.

Dies war mein erster Eindruck davon, wie es ist, an der Spitze der Wissenschaft zu arbeiten, und ich war fasziniert. Es war auch das erste (aber nicht das letzte) Mal, dass ich erkannte, dass wissenschaftlicher Fortschritt oft ein schmerzhafter Prozess ist: Zu erkennen, dass die eigenen Ideen und die der Kollegen falsch sind, und die engsten Mitarbeiter und einen Großteil der Welt davon zu überzeugen, neue Ideen in Betracht zu ziehen, dauert sogar noch länger.

Doch trotz meiner Begeisterung für die Biologie konnte ich meine Faszination für das alte Ägypten nicht ganz abschütteln. Wann immer ich Zeit habe, gehe ich zum Institut für Ägyptologie, um dort Vorlesungen zu besuchen. Ich habe Unterricht in Koptisch genommen, einer Sprache, die von den alten ägyptischen Pharaonen gesprochen wurde. Ich freundete mich mit Rostislav Holthoer an. Er ist ein fröhlicher finnischer Ägyptologe mit starken sozialen, politischen und kulturellen Verbindungen. In den späten 1970er und frühen 1980er Jahren verbrachte ich oft lange Abende beim Abendessen bei Rostislav zu Hause in Uppsala. Ich beschwere mich oft darüber, dass es mir, obwohl ich die Ägyptologie liebe, schwer fällt, in die Zukunft zu sehen. Ich interessiere mich auch für die Molekularbiologie, da sie das menschliche Wohlergehen kontinuierlich verbessern kann. Ich musste mich zwischen zwei gleichermaßen attraktiven Karrierewegen entscheiden – es war eine qualvolle Entscheidung. Dies erscheint natürlich nicht mitleidswürdig, denn obwohl der junge Mann nicht weiß, wie er eine Entscheidung treffen soll, sind beide Optionen, die ihm zur Verfügung stehen, ausgezeichnet.

Aber Rostislav hatte Geduld mit mir und hörte zu. Ich erklärte, wie Wissenschaftler heute aus jedem beliebigen Organismus (ob Pilz, Virus, Pflanze, Tier oder Mensch) DNA extrahieren, sie in ein Plasmid (ein DNA-Trägermolekül, das von einem Bakterienvirus stammt) einfügen und das Plasmid in Bakterien einführen können, die gemeinsam mit dem bakteriellen Wirt Hunderte oder Tausende Kopien der fremden DNA erstellen. Ich habe auch erklärt, wie man die vier Nukleotidsequenzen eines fremden Gens bestimmt und wie man die Unterschiede zwischen den DNA-Sequenzen zweier Individuen oder zweier Arten entdeckt. Je ähnlicher sich zwei Sequenzen sind (d. h. je weniger Unterschiede zwischen ihnen bestehen), desto enger ist die Beziehung zwischen ihnen. Tatsächlich können wir anhand der Anzahl gemeinsamer Mutationen nicht nur Rückschlüsse darauf ziehen, wie sich bestimmte Sequenzen im Laufe von Tausenden und Millionen von Jahren aus gemeinsamen DNA-Sequenzen unserer Vorfahren entwickelt haben, sondern auch auf das ungefähre Alter dieser DNA-Sequenzen unserer Vorfahren. So analysierte der britische Molekularbiologe Alec Jeffreys beispielsweise in einer Studie aus dem Jahr 1981 die DNA-Sequenz eines Hämoglobin-Gens im Blut von Menschen und Affen und schloss daraus, wann das Gen begann, sich bei Menschen und Affen unabhängig voneinander zu entwickeln. Ich erklärte, dass dieser Ansatz bald auf viele Gene angewendet werden könnte, die in vielen Individuen jeder Art vorhanden sind. Auf diese Weise können Wissenschaftler ermitteln, wie verschiedene Arten in der Vergangenheit miteinander verwandt waren und wann ihre eigene Evolution begann. Diese Methode ist zuverlässiger als die Morphologie oder Fossilienstudien.

Als ich Rostislav das alles erklärte, kam mir eine Frage in den Sinn: Kann diese Methode nur verwendet werden, um DNA aus Blut- oder Gewebeproben heutiger Menschen und Tiere zu sequenzieren? Könnte diese Methode verwendet werden, um die DNA dieser ägyptischen Mumien zu sequenzieren? Können DNA-Moleküle in Mumien überleben? Können sie sich auch in Plasmide einfügen und in Bakterien replizieren? Könnte die Untersuchung alter DNA-Sequenzen Aufschluss über die Verwandtschaftsverhältnisse der alten Ägypter untereinander und mit den Menschen von heute geben? Wenn uns dies gelingt, können wir Fragen beantworten, die mit herkömmlichen Methoden der Ägyptologie nicht beantwortet werden können. In welcher Beziehung stehen beispielsweise die heutigen Ägypter zu den Ägyptern, die zur Zeit der Pharaonen vor etwa 5.000 bis 2.000 Jahren lebten? Waren es große politische und kulturelle Veränderungen, die zu einem großflächigen Bevölkerungsaustausch in Ägypten führten, wie etwa die Eroberungen Alexanders des Großen im 4. Jahrhundert v. Chr. und die arabischen Invasionen im 7. Jahrhundert? Oder führten diese militärischen und politischen Ereignisse lediglich dazu, dass die lokale Bevölkerung eine neue Sprache, eine neue Religion und eine neue Lebensweise annahm? Sind die Menschen, die heute in Ägypten leben, im Allgemeinen dieselben, die die Pyramiden erbaut haben? Oder vermischten sich ihre Vorfahren mit den Invasoren, sodass die heutigen Ägypter völlig anders sind als die alten Ägypter? Solche Fragen sind spannend. Natürlich hätten auch andere daran denken sollen.

Ich ging in die Universitätsbibliothek, um relevante Zeitschriften und Bücher zu überprüfen, fand jedoch keine Berichte über die Gewinnung von DNA aus antiken Materialien. Es scheint, dass noch nie jemand versucht hat, alte DNA zu gewinnen. oder wenn doch, dann war es nicht erfolgreich, denn wenn es ihnen gelungen wäre, hätten sie ihre Ergebnisse sicherlich veröffentlicht. Ich habe dies mit den erfahreneren Doktoranden und Postdocs in Pattersons Labor besprochen. Sie sagten: „Warum glauben Sie, dass die DNA angesichts ihrer Empfindlichkeit Tausende von Jahren überdauert hat?“ Unser Gespräch war entmutigend, aber ich gab die Hoffnung nicht auf. Bei meiner Literaturrecherche stieß ich auf mehrere Artikel, in denen die Autoren behaupteten, sie hätten Proteine ​​aus Hunderte Jahre alten Tierhäuten in Museen nachgewiesen, die noch immer mit Antikörpern nachweisbar seien. Ich fand auch Studien, in denen behauptet wurde, die Umrisse von Zellen in altägyptischen Mumien unter dem Mikroskop entdeckt zu haben. Einige Dinge haben also überlebt. Ich beschloss, ein Experiment durchzuführen.

Die erste Frage ist, ob DNA nach dem Tod langfristig im Gewebe überleben kann. Ich spekulierte, dass DNA möglicherweise lange Zeit gut konserviert werden könnte, wenn Gewebe getrocknet würde, wie es die Einbalsamierer der alten Ägypter bei Mumien taten, weil die Enzyme, die DNA abbauen, Wasser benötigen, um aktiviert zu werden. Dies war das Erste, was ich testen musste. Im Sommer 1981, als nicht viele Leute im Labor waren, ging ich in den Supermarkt und kaufte ein Stück Kalbsleber. Ich habe den Kassenbon auf die Titelseite eines brandneuen Laborbuchs geklebt, in dem ich diese Experimente aufzeichnen würde. Ich habe dieses Notizbuch mit meinem Namen beschriftet, und zwar aus keinem anderen Grund, als dass ich meine Experimente so vertraulich wie möglich halten wollte. Wenn Patterson diese Experimente für unnötig hielte und fand, dass sie mich ablenkten, würde er mir möglicherweise verbieten, sie durchzuführen. Schließlich ist die Forschung zu den molekularen Mechanismen des Immunsystems äußerst wettbewerbsintensiv und ich sollte mich ihr widmen. Ich wollte auf jeden Fall alles vertraulich behandeln, um im Falle eines Scheiterns nicht von den Kollegen ausgelacht zu werden.

Um die Mumien des alten Ägypten nachzuahmen, beschloss ich, die Rinderleber in einem Ofen im Labor zu versiegeln und sie auf 50 °C zu erhitzen, um sie zu mumifizieren. Die erste Konsequenz daraus ist, dass mein geheimes Projekt öffentlich gemacht wird. Am nächsten Tag sorgte der seltsame Geruch für viel Gerede und ich musste mein Projekt öffentlich machen, bevor jeder die Leber entdeckte und entsorgte. Glücklicherweise ließ der Geruch mit fortschreitendem Dehydrationsprozess nach, sodass weder ein fauliger Geruch noch Beschwerden den Professor erreichten.

Nach einigen Tagen wird die Leber hart, trocken und dunkelbraun, wie eine ägyptische Mumie. Ich begann mit großem Erfolg, DNA daraus zu extrahieren. Die DNA, die ich erhielt, bestand aus kurzen Fragmenten von nur einigen hundert Nukleotiden, nicht aus Tausenden von Nukleotiden wie die aus frischem Gewebe extrahierte DNA, aber sie reichte immer noch für Experimente aus. Meine Gedanken wurden bestätigt. Es ist nicht abwegig anzunehmen, dass DNA in totem Gewebe zumindest einige Tage oder Wochen überleben könnte. Aber was ist mit Tausenden von Jahren? Der naheliegende nächste Schritt bestand darin, denselben Ansatz an ägyptischen Mumien auszuprobieren. Meine Freundschaft mit Rostislav kam mir in dieser Zeit zugute.

Rostislav war sich meiner Schwierigkeiten mit der Ägyptologie und Molekularbiologie bewusst und unterstützte gern meine Versuche, die Ägyptologie in das molekulare Zeitalter zu bringen. Er ist Direktor eines kleinen Universitätsmuseums, das eine Mumiensammlung beherbergt. Er kam meiner Bitte nach, Proben von den Mumien zu nehmen, aber natürlich ließ er mich nicht die Mumien aufschneiden und ihre Lebern herausnehmen. Wenn die Mumie jedoch aufgerissen und ihre Gliedmaßen gebrochen waren, erlaubte mir Rostislav, ein kleines Stück Haut oder Muskelgewebe aus dem gebrochenen Teil der Mumie zur DNA-Extraktion zu entnehmen. Es sind drei solcher Mumien verfügbar. Als ich mein Skalpell an die Haut und Muskeln eines Menschen ansetzte, der vor 3.000 Jahren lebte, stellte ich fest, dass die Beschaffenheit des Gewebes sich von der der Kalbsleber in meinem Ofen unterschied. Kalbsleber hat eine feste Konsistenz und lässt sich leicht schneiden. Allerdings ist die Mumie sehr spröde und ihr Gewebe zerfällt beim Schneiden zu einem braunen Pulver. Für die Bergung der Mumie habe ich dasselbe Verfahren verwendet, mit dem ich die Leber entnommen habe. Mumienextrakt unterscheidet sich von Leberextrakt dadurch, dass ersterer braun wie die Mumie ist, während Leberextrakt klar wie Wasser ist. Ich habe ein angelegtes elektrisches Feld verwendet, um den Mumienextrakt in einem Gel wandern zu lassen und so die DNA zu erhalten, die ich dann mit einem Farbstoff angefärbt habe. Wenn der Farbstoff an DNA bindet, fluoresziert er unter ultraviolettem Licht rosa. Aber am Ende sah ich nichts als braunes Zeug. Tatsächlich gibt es eine Fluoreszenz unter ultraviolettem Licht, allerdings ist sie blau statt rosa, es handelt sich also nicht um die DNA, die wir erwartet haben. Ich habe diesen Vorgang mit den anderen beiden Mumienproben wiederholt. Auch hier keine DNA. Alle Extrakte, von denen ich erwartet hatte, dass sie DNA enthielten, entpuppten sich als nicht identifizierte braune Substanz. Meine Laborkollegen schienen Recht zu haben: Sogar im Inneren von Zellen muss das fragile DNA-Molekül ständig repariert werden, um einen Zusammenbruch zu verhindern. Wie konnten sie Tausende von Jahren überleben?

Ich legte mein geheimes Laborbuch ganz unten in meine Schreibtischschublade und widmete mich wieder der Erforschung von Viren, die das Immunsystem geschickt mit kleinen Proteinen austricksen, aber die Mumie ging mir nicht aus dem Kopf. Wie könnte jemand sonst überlebende Zellen in einer Mumie sehen? Vielleicht handelt es sich bei dem braunen Zeug tatsächlich um DNA, die chemisch verändert wurde, sodass sie braun aussieht und unter ultraviolettem Licht blau fluoresziert. Vielleicht ist es naiv zu erwarten, dass in jeder Mumie DNA verbleibt. Möglicherweise müsste man viele Mumien analysieren, um eine ausreichend gute Probe zu finden. Der einzige Weg, das herauszufinden, besteht darin, Museumskuratoren davon zu überzeugen, viele Mumien zu opfern – möglicherweise vergeblich – in der fernen Hoffnung, dass eine von ihnen alte DNA enthält. Ich weiß nicht, wie ich ihre Unterstützung bekomme. Anscheinend brauche ich eine schnelle Methode mit geringen Verlusten, um viele Mumien zu analysieren. Mein medizinischer Bildungshintergrund gab mir einen Hinweis. Beispielsweise wird mit einer Biopsienadel ein winziges Stück Gewebe aus einem verdächtigen Tumor entnommen, fixiert und gefärbt und dann unter dem Mikroskop betrachtet. Die erkennbaren Details sind in der Regel so deutlich, dass ein ausgebildeter Pathologe normale Zellen in der Darmschleimhaut, der Prostata oder der Brust von Zellen unterscheiden kann, die sich zu verändern beginnen, und so frühe Tumore erkennen kann. Darüber hinaus können Forscher spezielle DNA-Farbstoffe auf Mikroskopobjektträgern verwenden, um das Vorhandensein von DNA zu testen. Ich musste lediglich eine kleine Probe von einer großen Anzahl Mumien sammeln und dann eine DNA-Färbung und Mikroskopie durchführen. Wenn Sie eine große Anzahl Mumien sammeln möchten, müssen Sie natürlich mit den größten Museen beginnen. Doch ein überdrehter Student aus Schweden, der auch nur einen Fetzen Taschentuch für ein skurriles Projekt sucht, würde zweifellos den Verdacht des Kurators erregen.

Rostislav hatte immer noch Mitleid mit mir. Er erzählte mir, dass es ein großes Museum mit einer großen Mumiensammlung gäbe, das möglicherweise zur Mitarbeit bereit wäre. Das sind die Staatlichen Museen zu Berlin. Dieser umfassende Museumskomplex befindet sich in Berlin (Ost-Berlin), der Hauptstadt der damaligen Deutschen Demokratischen Republik. Rostislav verbrachte dort mehrere Wochen und studierte die Sammlung altägyptischer Keramik. Er erhielt die Erlaubnis, als schwedischer Professor im Museum zu arbeiten. Dass er jedoch mit mehreren Bibliothekaren der Bibliotheksgruppe enge Freundschaften schließen konnte, war vor allem seiner Fähigkeit zu verdanken, tiefe grenzüberschreitende Freundschaften aufzubauen. Im Sommer 1983 fuhr ich mit dem Zug zu einer Fähre in Südschweden und kam am nächsten Morgen in der Deutschen Demokratischen Republik an.

Ich war zwei Wochen in Berlin. Jeden Morgen muss ich mehrere Kontrollpunkte passieren, um in das Depot des Bode-Museums, eines der Nationalmuseen, zu gelangen. Das Bode-Museum befindet sich auf einer Insel in der Spree nahe dem Zentrum Berlins. Zwar sind seit dem Zweiten Weltkrieg fast 40 Jahre vergangen, doch im Museum sind die Spuren des Krieges noch immer deutlich zu erkennen. Ich sah Einschusslöcher in der Wand rund um die Fenster, die durch Maschinengewehrfeuer entstanden waren, als die sowjetische Armee Berlin eroberte. Am ersten Tag zeigten sie mir eine Ausstellung mit Artefakten aus dem alten Ägypten vor dem Krieg und gaben mir einen Bauarbeiterhelm. Mir wurde schnell klar, wozu das diente. Das Dach der Ausstellungshalle weist durch Artillerie- und Bombenangriffe riesige Löcher auf. Vögel flogen ein und aus, und einige bauten sogar Nester im Sarkophag des Pharaos. Alle empfindlichen Materialien des kulturellen Erbes werden nun sinnvollerweise an einem anderen Ort gelagert.

In den nächsten Tagen besuchte ich mit dem für ägyptische Artefakte zuständigen Kurator alle Mumien. Ein paar Stunden vor dem Mittagessen war ich in seinem staubigen, heruntergekommenen Büro und schnitt kleine Gewebestücke aus der zerbrochenen und beschädigten Mumie. Das Mittagessen war etwas mühsam, da wir alle Sicherheitskontrollen passieren mussten, um zu einem Restaurant auf der anderen Seite des Flusses zu gelangen. Das Essen war fettig und musste mit Unmengen an Bier und Gin hinuntergespült werden. Zurück im Pavillon tranken wir den ganzen Nachmittag weiter Gin. Obwohl wir stundenlang über Hypothesen für die Zukunft diskutierten, gelang es mir, mehr als 30 Mumienproben zu sammeln und nach Schweden zu bringen.

Um in Uppsala Proben für die mikroskopische Beobachtung vorzubereiten, habe ich die Proben in einer Salzlösung eingeweicht, um sie zu rehydrieren, sie dann auf Objektträger gelegt und gefärbt, um die Erhaltung der Zellen im Gewebe zu beobachten. Damit nicht zu viele Leute erfuhren, was ich tat, erledigte ich diese Arbeit nur an Wochenenden und spät in der Nacht. Als ich durch das Mikroskop schaute, war ich vom Aussehen des uralten Gewebes deprimiert. In den Muskelproben konnte ich kaum Fasern erkennen, geschweige denn Spuren von Zellkernen, die DNA enthalten könnten. Ich war fast verzweifelt, bis ich eines Abends ein Stück Knorpel aus dem Außenohr einer Mumie untersuchte. Wie Knochenzellen leben Knorpelzellen in Zwischenräumen innerhalb dichtem, hartem Gewebe. Als ich mir den Knorpel ansah, sah ich in den Hohlräumen etwas, das wie Zelltrümmer aussah. Aufgeregt färbte ich den Teil, der DNA enthielt. Meine Hände zitterten, als ich den Objektträger unter das Mikroskop legte. Es gibt tatsächlich Hinweise auf eine Rest-DNA-Färbung innerhalb der Chondrozyten (siehe Abbildung 2.1). Im Knorpel ist noch DNA vorhanden!

Meine Stimmung hob sich und ich fuhr mit der Verarbeitung aller anderen Proben fort, die ich aus Berlin mitgebracht hatte. Einige Beispiele sahen vielversprechend aus. Besonders hervorzuheben ist ein Hautstück aus der linken Wade einer Kindermumie, das deutliche Zellkerne aufwies. Als ich einen Hautabschnitt mit DNA färbte, leuchteten die Zellkerne. Da sich diese DNA im Zellkern befindet, kann sie nicht von Bakterien oder Pilzen stammen, selbst wenn sie zufällig in Geweben auftritt, in denen Bakterien oder Pilze wachsen. Dies beweist, dass die DNA des Kindes erhalten geblieben ist. Ich habe viele Mikroskopfotos gemacht.

Abbildung 2.1 Mikroskopische Aufnahme von Knorpelgewebe einer ägyptischen Mumie aus Berlin. Einige der Zellreste zwischen den Hohlräumen leuchteten, was darauf hindeutete, dass wahrscheinlich DNA vorhanden war. Bildnachweis: Svante Pääbo, Universität Uppsala.

Nach der Färbung des Zellkerns stellte ich fest, dass in drei Mumienproben noch DNA vorhanden war. In der Probe des Kindes waren die intaktesten Zellen erhalten. Doch nun kamen mir andere Zweifel. Wie kann ich sicher sein, dass es sich wirklich um eine antike Mumie handelt? Manchmal geben Betrüger, um bei Touristen und Sammlern ein kleines Vermögen zu machen, junge Leichen als altägyptische Mumien aus. Einige dieser Mumien werden später an Museen gespendet. Die Mitarbeiter des Berliner Museums konnten mir keine Unterlagen zur Herkunft der Mumie zur Verfügung stellen, möglicherweise weil die entsprechenden Unterlagen im Krieg zerstört worden waren. Sein Alter kann nur durch Kohlenstoffdatierung bestimmt werden. Glücklicherweise arbeitete der Kohlenstoffdatierungsexperte Göran Possnert an der Universität Uppsala. Er verwendete Beschleuniger, um das Alter von Spuren alter Überreste durch Messung des Verhältnisses der Kohlenstoffisotope zu bestimmen. Ich fragte ihn, wie viel es kosten würde, mit der Mumie auszugehen, da ich befürchtete, dass mein mageres Studentengeld dafür nicht ausreichen würde. Er drückte mir sein Mitgefühl aus und versprach, dass der Dating-Test kostenlos sei. Den Preis nannte er rücksichtsvoll. Es besteht kein Zweifel, dass der tatsächliche Preis weit über meinen Möglichkeiten liegt. Ich gab Golan ein kleines Stück Mumie und wartete auf die Ergebnisse. Für mich ist dies einer der frustrierendsten Aspekte der wissenschaftlichen Forschung: Wenn die eigene Arbeit so stark von anderen Menschen abhängt, kann man nichts anderes tun, als auf einen Anruf zu warten, der vielleicht nie klingelt. Aber ein paar Wochen später bekam ich endlich den Anruf, auf den ich gewartet hatte. Das Ergebnis ist eine gute Nachricht! Das bedeutet, dass die Mumie 2.400 Jahre alt ist. Vor 2.400 Jahren, etwa zu der Zeit, als Alexander der Große Ägypten eroberte. Ich atmete erleichtert auf, ging los und kaufte eine große Schachtel Pralinen, um sie nach Golan zu schicken. Dann begann ich darüber nachzudenken, diese Entdeckung zu veröffentlichen.

Als ich in der DDR war, wurde mir bewusst, dass die Menschen, die damals in der Atmosphäre lebten, sehr empfindlich waren. Mir war auch klar, dass der Museumsdirektor und die anderen Museumsmitarbeiter, die mich empfingen, enttäuscht wären, wenn ich am Ende meines Vortrags nur eine oberflächliche Danksagung äußern würde. Ich wollte diese Angelegenheit angemessen behandeln und habe sie daher mit Rostislav und Stephan Grunert besprochen. Stephan war ein junger, aber ehrgeiziger DDR-Ägyptologe, den ich in Ostberlin kennengelernt hatte. Schließlich beschloss ich, den ersten Artikel über Mumien-DNA in einer wissenschaftlichen Zeitschrift der DDR zu veröffentlichen. Mit meinem Deutsch, das kaum auf Oberstufenniveau liegt, hatte ich Mühe, meine Ergebnisse zusammen mit Fotos der Mumie selbst und des DNA-gefärbten Gewebes niederzuschreiben. Gleichzeitig habe ich auch DNA aus den Mumien extrahiert. Diesmal konnte ich mithilfe eines Gels beweisen, dass der Extrakt DNA enthielt, und habe meiner Arbeit eine Grafik mit den Ergebnissen dieses Experiments beigefügt. Der Großteil der DNA war abgebaut, einige Fragmente waren jedoch noch einige tausend Nukleotide lang, also etwa so lang wie DNA, die aus frischen Blutproben extrahiert wurde. Dies scheine darauf hinzudeuten, schrieb ich, dass einige alte Gewebe DNA-Moleküle enthalten könnten, die groß genug seien, um einzelne Gene zu untersuchen. Ich fragte mich, was möglich wäre, wenn wir die DNA altägyptischer Mumien systematisch untersuchen könnten. Am Ende der Arbeit schrieb ich hoffnungsvoll: „Die Arbeit der nächsten Jahre wird zeigen, ob diese Träume wahr werden.“ Ich schickte das Manuskript an Stephen, der mein Deutsch korrigierte. 1984 wurde der Aufsatz in der Zeitschrift „Das Altertum“ der Akademie der Wissenschaften der Deutschen Demokratischen Republik veröffentlicht. Doch dann passierte nichts. Nicht eine einzige Person hat mir geschrieben, geschweige denn um ein Exemplar gebeten. Obwohl ich von meinen Ergebnissen begeistert war, schien es bei anderen anders zu sein.

Mir wurde klar, dass die meisten Menschen auf der Welt nicht daran gewöhnt waren, Veröffentlichungen aus der DDR zu lesen. Später erhielt ich ähnliche Ergebnisse mit einem Schädelfragment eines mumifizierten Mannes und im Oktober desselben Jahres reichte ich einen auf diesen Ergebnissen basierenden Artikel bei einer anscheinend geeigneten westlichen Zeitschrift ein, dem Journal of Archaeological Science. Was mich jedoch frustrierte, war, dass der gesamte Veröffentlichungsprozess überraschend langsam verlief, sogar langsamer als bei der Veröffentlichung meines Artikels in der Deutschen Demokratischen Republik. Bei der Veröffentlichung von Artikeln in Zeitschriften in der Deutschen Demokratischen Republik wurde Stephen jedoch aufgefordert, die Sprache zu korrigieren. Ich denke, dies spiegelt wider, dass der Fortschritt in der Archäologie so langsam ist wie die Bewegung eines Gletschers. Als mein Artikel Ende 1985 schließlich im Journal of Archaeology veröffentlicht wurde, waren seine Ergebnisse inzwischen von anderen Experimenten in den Schatten gestellt worden.

Nachdem ich nun etwas Mumien-DNA zur Hand hatte, war der nächste Schritt klar: Ich musste sie in Bakterien klonen. Ich habe es mit einem Enzym behandelt, das die Bindung der DNA-Enden an andere DNA ermöglichte, es dann mit einem bakteriellen Plasmid vermischt und ein Enzym hinzugefügt, das die Verbindung der DNA-Fragmente ermöglichte. Bei erfolgreichem Versuchsverlauf entsteht ein Hybridmolekül aus Mumien-DNA-Fragmenten und Plasmid-DNA. Wenn diese Plasmide in Bakterien eingeführt werden, replizieren sich die Hybridmoleküle nicht nur in großen Mengen in den Bakterienzellen, sondern machen die Bakterien auch resistent gegen die Antibiotika, die ich dem Kulturmedium hinzufüge, sodass nur die Bakterien überleben können, die die Hybridplasmide enthalten. Wenn Sie Bakterien auf einer Wachstumsplatte mit Antibiotika züchten, entstehen bei einem erfolgreichen Experiment Bakterienkolonien. Jede Kolonie stammte von einem einzigen Bakterium und jede trug eine einzigartige Kopie der DNA der Mumie. Um das Experiment zu überprüfen, habe ich eine Kontrollgruppe eingerichtet, die bei jedem Experiment notwendig ist. Außerdem habe ich zwei identische Experimente gleichzeitig wiederholt, mit der Ausnahme, dass bei einem Experiment dem Plasmid keine Mumien-DNA hinzugefügt wurde, während bei dem anderen Experiment moderne menschliche DNA hinzugefügt wurde. Nachdem ich den Bakterien die entsprechende DNA hinzugefügt hatte, verteilte ich sie auf Agarplatten mit Antibiotika und stellte sie über Nacht in einen Inkubator bei 37 °C. Wie erwartet schlug mir am nächsten Morgen beim Öffnen des Inkubators feuchte Luft mit dem Geruch des Nährmediums entgegen. Mit moderner menschlicher DNA angereicherte Platten waren mit Tausenden von Bakterienkolonien bedeckt. Dies zeigte, dass mein Plasmid funktioniert hatte: Die Bakterien überlebten, weil sie das Plasmid trugen. Bei den Experimenten ohne Zugabe fremder DNA zum Plasmid wuchsen fast keine Kolonien, was zeigt, dass in meinen Experimenten keine DNA aus unbekannten Quellen vorhanden war. Die Gruppe von Experimenten, bei denen die DNA der Ostberliner Mumie hinzugefügt wurde, züchtete Hunderte von Kolonien. Ich war begeistert. Anscheinend habe ich DNA von vor 2.400 Jahren kopiert! Aber könnte es sein, dass die Krankheit von Bakterien stammt, die im Körper des Kindes leben, und nicht von ihrer eigenen DNA? Wie konnte ich beweisen, dass zumindest ein Teil der DNA, die ich in Bakterien geklont hatte, menschlichen Ursprungs war?

Ich musste einige DNA-Sequenzen identifizieren, die zeigen würden, dass es sich um menschliche und nicht um bakterielle DNA handelte. Würde ich die Klone jedoch einfach nach dem Zufallsprinzip sequenzieren, könnten einige von ihnen aus dem menschlichen Genom stammen (1984 war das gesamte menschliche Genom noch nicht entschlüsselt, und die Wissenschaftler unternahmen damals große Anstrengungen, um sporadische Sequenzen zu sequenzieren), und andere könnten von bestimmten Mikroorganismen stammen, deren DNA-Sequenzen nahezu unbekannt waren. Daher musste ich einige wichtige Klone für die Sequenzierung auswählen, anstatt sie einfach zufällig auszuwählen. Bei der Lösung dieses Problems half mir eine Technologie, mit der ich feststellen konnte, welche Klone DNA enthielten, die der von mir gesuchten Sequenz ähnelte. Bei dieser Technik werden einige Bakterien aus einer Kolonie von Hunderten auf ein Zellulosefilterpapier übertragen, wo die Bakterien platzen und ihre DNA am Papier haften bleibt. Als nächstes markierte ich das DNA-Fragment mit radioaktivem Material und stellte so eine einzelsträngige „Sonde“ her, die dann mit der komplementären Sequenz der einzelsträngigen DNA auf dem Filterpapier hybridisierte. Das von mir ausgewählte DNA-Fragment enthält ein repetitives DNA-Element (d. h. ein Alu-Element) und ist ungefähr 300 Nukleotide lang. Im menschlichen Genom gibt es etwa eine Million Alu-Elemente, bei Menschenaffen, Affen und anderen Organismen jedoch keine. Tatsächlich sind diese Alu-Elemente so zahlreich, dass mehr als 10 % des menschlichen Genoms aus ihnen bestehen. Wenn ich Alu-Elemente in den Klonen finden könnte, würde das darauf hinweisen, dass zumindest ein Teil der DNA, die ich aus der Mumie extrahiert habe, menschlichen Ursprungs ist.

Eines der Gene, die ich in meinem Labor untersucht habe, enthält ein Alu-Element. Ich habe es mit radioaktivem Material kombiniert und mit Filterpapier vermischt. Wenn die Klone menschliche DNA enthielten, würden sie erwartungsgemäß radioaktives Material enthalten. Ich wählte den radioaktivsten Hybridklon aus, der ein DNA-Fragment enthielt, das aus etwa 3.400 Nukleotiden bestand. Mit Hilfe von Dan Larhammar, einem DNA-Sequenzierungsexperten in meiner Forschungsgruppe, sequenzierte ich einen Teil der Klone und fand heraus, dass sie tatsächlich das Alu-Element enthielten. Ich bin sehr glücklich. Meine Klone enthalten menschliche DNA und können sich in Bakterien replizieren.

Im November 1984, als ich noch immer mit der Sequenzierung von Gelen kämpfte, wurde in Nature ein für mich sehr bedeutsamer Artikel veröffentlicht. Russell Higuchi, der mit Alan Wilson (dem Hauptarchitekten der „Out of Africa“-Theorie über die Entstehung des modernen Menschen und einem der berühmtesten biologischen Evolutionisten seiner Zeit) an der University of California in Berkeley zusammenarbeitete, extrahierte und klonte erfolgreich DNA aus der Haut eines 100 Jahre alten Quaggas (einer ausgestorbenen Unterart des Zebras, die vor über 100 Jahren noch im südlichen Afrika existierte). Russell Higuchi erhielt zwei mitochondriale DNA-Fragmente. Er stellte fest, dass das Quagga erwartungsgemäß näher mit Zebras und entfernter mit Pferden verwandt ist. Diese Arbeit hat mich sehr inspiriert. Wenn Alan Wilson auch alte DNA erforscht und wenn Nature eine Arbeit über 120 Jahre alte DNA für interessant genug hält, um sie zu veröffentlichen, dann ist das, was ich tue, weder verrückt noch langweilig.

Dies ist das erste Mal, dass ich mich hingesetzt habe, um einen Artikel über diese Forschung zu schreiben, und ich bin sicher, dass er für viele Menschen auf der ganzen Welt von Interesse sein wird. Inspiriert durch Alan Wilsons Beispiel habe ich für Nature gestimmt. Ich beschrieb die Experimente, die ich an den Ostberliner Mumien durchgeführt hatte, und listete meinen Artikel in der DDR-Zeitschrift am Anfang meines Literaturverzeichnisses auf. Bevor ich das Papier jedoch in das Londoner Büro von Nature schicken konnte, musste ich etwas tun. Ich musste mit meinem Abschlussberater Bill Patterson sprechen und ihm die Zeitung zeigen, die ich geschrieben hatte und die bereit war, sich einzureichen. Mit einiger Angst ging ich in sein Büro und sagte ihm, was ich getan hatte. Ich fragte ihn, ob er bereit wäre, als Mentor zu dienen und mit mir Co-Autor auf dem Papier zu werden. Offensichtlich habe ich es überdenken. Er gab mir nicht nur die Schuld, Forschungsgelder zu missbrauchen und kostbare Zeit zu verschwenden, er schien auch sehr glücklich zu sein. Er stimmte zu, das Papier zu lesen, lehnte es jedoch ab, als Co-Autorin genannt zu werden, aus dem offensichtlichen Grund, dass er sich der Forschung völlig nicht bewusst war.

Ein paar Wochen später erhielt ich eine Antwort von Nature und der Herausgeber sagte, wenn ich auf kleine Kommentare der Rezensenten antworten könne, könnten sie meine Arbeit später veröffentlichen. Nicht lange danach kamen die Beweise an. Zu dieser Zeit dachte ich darüber nach, wie ich mich Alan Wilson (der für mich wie ein Gott war) näherte und ihn fragte, ob ich mit ihm in Berkeley arbeiten könnte, nachdem ich meinen Doktortitel verteidigt hatte. Ich wusste nicht, wie ich anfangen sollte, also schickte ich ihm eine Kopie des Beweises ohne Erklärung. Ich denke, er würde sich freuen, das unveröffentlichte Papier im Voraus zu sehen. Ich möchte ihm später schreiben und fragen, ob ich in seinem Labor arbeiten kann. Die Natur bewegte sich schnell und entmachte sogar eine Deckungsabbildung einer DNA -Sequenz, die eine Mumie geschickt umgibt. Noch schneller erhielt ich eine Antwort von Alan Wilson. Er nannte mich "Professor Paabo" - das war vor dem Internet und Google, also hatte er keine Möglichkeit zu wissen, wer ich war. Der Rest der Antwort überraschte mich noch mehr. Er fragte mich, ob er in seinem bevorstehenden Sabbatical -Jahr in mein Labor kommen könne, um ein wissenschaftliches Studium zu besuchen! Dies ist so ein schönes Missverständnis, alles, weil ich keine Einführung beigefügt habe. Ich scherzte mit meinen Freunden, dass Alan Wilson, der berühmteste molekulare Evolutionist, vielleicht ein Jahr lang meine Gelplatten waschen muss. Dann beruhigte ich mich und schrieb ihn zurück und erklärte, dass ich kein Professor war, nicht einmal ein Doktortitel, und dass ich kein Labor für ihn hatte, um Sabbatical zu besuchen. Stattdessen fragte ich mich, ob ich die Möglichkeit hätte, in seinem Labor in Berkeley ein Postdoc zu machen.

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