Der erste Empfänger einer Schweineherztransplantation überlebte nur 60 Tage! The Lancet veröffentlichte die Gründe für das Scheitern. Gibt es noch Hoffnung für die Xenotransplantation?

Einer neuen, im Magazin „The Lancet“ veröffentlichten Studie zufolge könnten mehrere Faktoren zusammen das Herzversagen bei Patienten verursacht haben.

Geschrieben von Reporter Li Jing, Foto- und Textredakteur Chen Yongjie

Am 7. Januar 2022 unterzog sich der 57-jährige David Bennett am University of Maryland Medical Center (UMMC) in den USA der weltweit ersten Schweineherztransplantation. Nach 7 Stunden begann ein gentechnisch verändertes Schweineherz in seinem Körper wieder zu schlagen. Doch zwei Monate später, am 8. März, starb David Bennett. Die genaue Todesursache gab das Krankenhaus zu diesem Zeitpunkt noch nicht bekannt. Der Tod des weltweit ersten Empfängers einer Schweineherztransplantation war äußerst bedauerlich und die Menschen stellten sich viele Fragen zur Todesursache.

Überlebte nur 60 Tage, The Lancet veröffentlichte den Grund für das Versagen

Am 30. Juni 2023 veröffentlichte das renommierte medizinische Fachjournal „The Lancet“ laut der Website der University of Maryland eine Studie, die die möglichen Gründe für das Scheitern der weltweit ersten Transplantation genetisch veränderter Schweineherzen aufdeckte.

▲Die weltweit erste Transplantation eines Schweineherzens auf den Menschen (Fotoquelle: Website der University of Maryland School of Medicine)

Mohammad Mohieldin, Professor für Chirurgie an der University of Maryland School of Medicine und Leiter des Herz-Xenotransplantationsprogramms, und Bartley Griffiths, der Schweineherztransplantationschirurg, sind die Hauptautoren der Studie. Einer neuen Studie zufolge, die im Magazin „The Lancet“ veröffentlicht wurde, könnten mehrere Faktoren zusammen für die Entstehung von Herzversagen bei Patienten verantwortlich sein. Erstens führte der schlechte Gesundheitszustand des Patienten vor der Transplantation zu einer schweren Beeinträchtigung seines Immunsystems, was auch den Einsatz wirksamer Therapien zur Verhinderung einer Abstoßung, wie sie in vorklinischen Transplantationsstudien eingesetzt wurden, einschränkte. Die Forscher fanden heraus, dass die Organe der Patienten dadurch anfälliger für eine Abstoßung durch Antikörper sind, die vom Immunsystem produziert werden. Auch die intravenöse Verabreichung von Immunglobulinen (IVIG), einem Medikament mit Antikörpern, an den Patienten nach der Transplantation kann zu einer Schädigung der Herzmuskelzellen führen. Im zweiten Monat nach der Transplantation erhielt der Patient zwei Injektionen, um einer Infektion vorzubeugen und möglicherweise eine Immunreaktion gegen das Schweineherz auszulösen. Schließlich deutet die neue Studie darauf hin, dass sich im Schweineherzen möglicherweise ein latentes Virus namens Porcines Cytomegalovirus (PCMV) befindet, das zu einer Funktionsstörung des Transplantats führen könnte. Nachdem die antivirale Therapie der Patienten schrittweise abgesetzt wurde, kann das Virus aktiviert werden und eine Entzündungsreaktion auslösen, die zu Zellschäden führt. Es gab jedoch keine Hinweise darauf, dass das Virus Patienten infizierte oder sich auf Organe außerhalb des Herzens ausbreitete.

Griffiths sagte: „Wir hoffen, dass der nächste Patient durch die Transplantation nicht nur länger überleben kann, sondern auch für Monate oder sogar Jahre in ein normales Leben zurückkehren kann.“ Obwohl der erste Xenotransplantationspatient leider verstarb, eröffnete diese Operation angesichts der Tatsache, dass die Versorgung mit menschlichen Organen tatsächlich knapp ist, neue Möglichkeiten für die Vorstellungskraft der Xenotransplantation.

Kann die Xenotransplantation wiederbelebt werden?

Es gibt zwei Hauptzweige der Organtransplantation. Eine davon ist die „allogene Organtransplantation“, was bedeutet, dass Empfänger und Spender des Organtransplantats vom gleichen Typ sind, wie beispielsweise bei einer Organtransplantation zwischen Menschen; Die andere ist die „xenogene Organtransplantation“, also die Transplantation tierischer Organe in den menschlichen Körper. Derzeit handelt es sich bei der überwiegenden Mehrheit der klinisch durchgeführten Organtransplantationen um allogene Organtransplantationen. Aufgrund des Mangels an Spendern können viele Menschen jedoch nicht bis zum letzten Moment ihres Lebens auf ein geeignetes Organ warten.

Expertenschätzungen zufolge gibt es in meinem Land jedes Jahr etwa 300.000 Patienten, die eine Organtransplantation benötigen, um ihr Leben zu retten. Im Jahr 2020 betrug das Verhältnis von Organspendern zu Organempfängern in meinem Land 1:15. Einer von 15 wartenden Patienten kann ein lebensrettendes Organ erhalten. Obwohl sich die Situation verbessert hat, sterben immer noch viele Patienten während des Wartens. Um den gravierenden Widerspruch zwischen Angebot und Nachfrage bei Organtransplantationen zu mildern, begannen Wissenschaftler schon sehr früh, Methoden zum Ersatz tierischer Organe auszuprobieren. Die Xenotransplantation ist zu einer wichtigen und weltweit anerkannten Methode geworden, um den Organmangel zu beheben. Welche Tiere können als Organspender für eine Transplantation dienen? Die ersten Tiere, die einem in den Sinn kommen, sind Affen, Gorillas und Paviane, die eng mit dem Menschen verwandt sind. Sie gehören zur selben Primatenfamilie wie der Mensch und ihr Organaufbau, ihre physiologischen Funktionen und ihr Stoffwechsel ähneln denen des Menschen.

▲ Abbildung eines Menschen, eines Affen und eines Schweins unter einem Röntgengerät (Fotoquelle: Visual China)

Bereits in den 1960er Jahren versuchten Chirurgen, Organe von Schimpansen auf Menschen zu transplantieren. Das Immunsystem des Empfängers stößt das transplantierte Organ schnell ab, was dazu führt, dass das transplantierte Organ innerhalb kurzer Zeit versagt und der Empfänger stirbt. Aufgrund der wiederholten Fehlschläge früherer Untersuchungen wurde den Menschen klar, dass „nahe Verwandte“ der Primaten möglicherweise keine idealen Organspender sind. Allerdings ist die Aufnahme von Primaten in die Liste der Organspender auch mit zahlreichen Problemen verbunden, darunter technischen und ethischen Fragen.

Die Organe der meisten kleineren Primatenarten sind nicht groß genug und können den Stoffwechselbedarf des Menschen nicht decken. Primaten haben eine niedrige Reproduktionsrate und größere Gorillas und Paviane sind selbst gefährdet, was es für sie schwierig macht, den menschlichen Bedarf an Organtransplantationen zu decken. Als „nahe Verwandte“ des Menschen können sie auch einige Viren in sich tragen, für die der Mensch anfällig ist, wie etwa das Simiane Immundefizienz-Virus und das Ebola-Virus. Sobald diese Organe in den menschlichen Körper transplantiert werden, können nach der Rekombination weitere schädliche Viren entstehen. All diese ungünstigen Faktoren haben den „Heiligenschein“ der Primatenkandidaten getrübt. Wissenschaftler haben ihre Aufmerksamkeit nun auf Tiere gerichtet, deren äußere Merkmale wie Körpergröße, Essgewohnheiten und Stoffwechselwerte denen des Menschen ähneln. Nach mehreren „Screening-Phasen“ gelten Schweine in diesem Stadium als die beste Wahl für eine xenogene Organtransplantation, da ihre Organgröße der des Menschen ähnelt, das Risiko einer Infektionskrankheit geringer ist und sie im Verhältnis häufiger vorkommen.

Was die Leistungsparameter betrifft, so beträgt die Körpertemperatur von Schweinen und Menschen 36–37 °C und auch die Herzgröße, die Gangverteilung, die Leistungsabgabe und sogar die Herzfrequenz (die Herzfrequenz des Menschen beträgt 60–100 Schläge/Minute, die des Schweins 55–60 Schläge/Minute) sind ähnlich. Das absehbare Spektrum an Organtransplantationen umfasst Hornhaut, Haut, Langerhansinseln, Gelenke, Sehnen, Bänder, Nieren, Herzen, Lebern und viele andere Aspekte. Im medizinischen Bereich werden zur Behandlung von Patienten Herzklappen von Schweinen eingesetzt, denen menschliche Zellen implantiert wurden. Auch die Transplantation von Bändern und Sehnen von Schweinen ist ausgereift.

Im September 2017 gab ein Team der Emory University in Atlanta auf der 14. Konferenz der International Xenotransplantation Society in Baltimore (USA) bekannt, dass einem Makaken in ihrem Labor eine genetisch veränderte Schweineniere transplantiert worden sei und es mehr als 400 Tage gedauert habe, bis das Transplantat abgestoßen worden sei. Dies sei mehrere Monate länger als der bisherige Rekord. Ein Team der Universität München in Deutschland führte Schweineherztransplantationen an Pavianen durch, und die Transplantationen hielten 90 Tage.

▲ Deutsche Forscher transplantierten Schweineherzen auf mehrere Paviane, und die Paviane überlebten 90 Tage (Fotoquelle: Nature)

Gleichzeitig nutzen einige wenige Biotechnologieunternehmen Technologien zur Genomeditierung, um die Immunkompatibilität xenogener Organe mit dem menschlichen Körper zu verbessern und das Risiko der Übertragung endogener Tierviren zu verringern, indem sie bestimmte Schweinegene ausschalten und menschliche Gene einfügen.

Gentechnik reißt Barrieren nieder

Auch wenn noch immer viele Probleme zu bewältigen sind, scheint die Xenotransplantation mit Hilfe der Gen-Editierungstechnologie eine Möglichkeit für Patienten geöffnet zu haben. Das größte Hindernis bei allen Organtransplantationen ist die Fähigkeit des menschlichen Immunsystems, Fremdkörper zu eliminieren. Sobald ein „Fremdkörper“ in den menschlichen Körper eindringt, greift das Immunsystem den „Fremdkörper“ an und stößt ihn ab. Das transplantierte Organ kann innerhalb weniger Minuten zerstört werden. Diese hyperakute Abstoßungsreaktion tritt nicht nur bei xenogenen Organtransplantationen auf, sondern ist auch bei Organtransplantationen zwischen Menschen kaum zu vermeiden.

Um hyperakuten Abstoßungsreaktionen entgegenzuwirken, haben Wissenschaftler versucht, in Tierversuchen die Antigene des Spenders zu entfernen oder mittels Hämodialyse Antikörper aus dem Körper des Empfängers zu entfernen. Diese Methoden zeigten jedoch wenig Wirkung. Mit der Entwicklung der Gentechnologie, insbesondere der Entstehung der Gen-Editierungstechnologie CRISPR/Cas9, können Wissenschaftler bestimmte Gene „ausschalten“, um mehr passende Organspender zu finden.

Gleichzeitig fügten die Forscher Schweinen menschliche Gene hinzu, sodass diese nach der Transplantation von Schweineorganen in Menschen normal funktionierende Proteine ​​produzieren können, wie etwa menschliches Thrombomodulin, das die Blutgerinnung hemmen kann, und CD46, das Organe vor Angriffen durch Antikörper-Immunreaktionen des Wirts schützen kann. Das potenzielle Risiko einer Virusübertragung bei einer Xenotransplantation ist ziemlich besorgniserregend. Aktuelle Forschungsergebnisse haben 26 Krankheitserreger identifiziert, die ein Risiko für eine artenübergreifende Infektion darstellen, darunter auch das porcine endogene Retrovirus (PERV).

Obwohl es derzeit keine Berichte darüber gibt, dass PERV Krankheiten beim Menschen verursachen, bleiben PERV für Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt ein großes Problem. Durch allogene Organtransplantationen können keine neuen Viren entstehen oder verbreitet werden. Um diese Bedenken zu zerstreuen, wandten die Wissenschaftler erneut die Methode des Gen-Knockouts an und erreichten eine einmalige Ausschaltung des im Genom verborgenen PERV-Fragments, wodurch die Virusinfektionsrate auf ein Tausendstel der ursprünglichen Rate reduziert wurde.

▲Die Organe eines Schweins können in großem Umfang für die Transplantation menschlicher Hornhaut, Haut, Pankreasinseln, Gelenke, Sehnen, Bänder, Nieren, Herzen, Lebern und anderer Organe verwendet werden (Bildquelle: Nature)

Im Jahr 2017 veröffentlichten der Harvard-Universitätsprofessor George Church und das Team von Yang Luhan ihre Forschungsergebnisse im Fachmagazin Science. Sie züchteten die weltweit ersten Schweine, die frei von endogenen Retroviren waren, und lösten damit grundlegend das Risiko einer Virusübertragung durch Organtransplantationen von Schweinen auf den Menschen. Im folgenden Jahr wurde die Version 2.0 des transgenen Schweins geboren, die das Problem der Immunabstoßung bei xenogenen Organtransplantationen weiter löste. Seitdem hat die Version 3.0 der transgenen Schweine, die die Vorteile der beiden vorherigen Generationen vereint, einen weiteren Schritt nach vorne in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit der Xenotransplantation gemacht.

▲ „Schwein 3.0“, genetisch bearbeitet von Yang Luhans Team (Fotoquelle: Nature)

Da die Wissenschaftler Genstellen kennen, die für das Immunsystem von Schweinen und Menschen von zentraler Bedeutung sind, können sie diese mithilfe der Genomeditierung angehen. Das Schweineherz, das bei der eingangs erwähnten weltweit ersten Schweineherztransplantation auf einen Menschen verwendet wurde, war zehn genetischen Modifikationen unterzogen worden, darunter die Ausschaltung eines Gens, das das Organwachstum steuert, und dreier Gene, die für die menschliche Immunabwehr verantwortlich sind, sowie die Einfügung von sechs Genen, die dem Schweineherzen eine bessere Anpassung an das menschliche Immunsystem ermöglichen. Um solche idealen Organspender zu gewinnen, muss deren Lebensumgebung natürlich in einem völlig sterilen, virenfreien „isolierten“ Zustand gehalten werden. Man kann sich vorstellen, dass die Tiere in einem ultrareinen Schweinestall mit elektronischen Chips ausgestattet sind, rund um die Uhr überwacht werden, steriles und ungiftiges Futter und Wasser bekommen und rechtzeitig Quarantänekontrollen durchlaufen … All dies erfordert zwangsläufig enorme finanzielle und materielle Ressourcen.

Unvermeidbare ethische Herausforderungen

Aus der Perspektive der Lösung des Widerspruchs zwischen „Angebot und Nachfrage“ bei Organtransplantationen sollten natürlich sowohl technische als auch finanzielle Probleme lösbar sein. Wie sollten wir also mit ethischen Streitigkeiten umgehen? Werden Menschen, denen Organe von Schweinen transplantiert wurden, als „Hybriden“ betrachtet?

Zu diesem Thema hat Professor Dai Yifan von der Medizinischen Universität Nanjing einmal aus persönlicher Sicht geantwortet. Er glaubt: „Es ist wie ein Auto mit einem neuen Motor, aber es ist immer noch die gleiche Automarke, das Wesentliche hat sich nicht geändert. Wenn ein Mensch durch ein Schweineherz ersetzt wird, wird er zu einem Schweinemenschen. Bedeutet das dann, dass ein Patient mit einem künstlichen Gerät in seinem Körper zu einem Roboter wird?“ Kann das Gedächtnis tierischer Organe auf den Menschen übertragen werden? In klinischen Experimenten wurde das Haar einer älteren Person, die eine Nierentransplantation von einem jungen Menschen erhalten hatte, dunkler, und eine sanfte Person, die eine Herztransplantation von einer Person mit schlechtem Temperament erhalten hatte, wurde reizbarer ... Wenn Organe tatsächlich über ein „Gedächtnis“ verfügen, welche Auswirkungen werden xenogene Organe dann auf die Physiologie und Psychologie der Menschen haben?

▲ „Herstellung“ von Organen wie die Herstellung von Würsten zur Versorgung von Menschen mit Transplantationen! Dies ist keine Fantasie, die Handlung dieser Science-Fiction-Filme wird Realität (Bildquelle: Nature)

Darüber hinaus variiert die Lebensdauer verschiedener Tiere. Die durchschnittliche Lebenserwartung eines Schweins beträgt etwa 15 Jahre. Wird die Transplantation von Schweineorganen also die Alterung des Empfängers beschleunigen? Wo liegen die Grenzen der Genomeditierung für die Xenotransplantation? Wenn ein tierisches Organ einen bestimmten Anteil menschlicher Zellen aufweist, sollte es dann „es“ oder „er“ genannt werden?

(Quelle: Umfassend aus Yangcheng Evening News, Huanqiu.com, Jiemian News, Zhihu-Kolumne der Intellektuellen, Zhihu-Kolumne der Wissenschaftsvereinigung, Xinhuanet)