Der erste Entwurf des menschlichen „Pangenoms“ wurde veröffentlicht. Welche Bedeutung hat es?

Wussten Sie, dass es 20 Jahre her ist, seit der erste Entwurf der menschlichen Genomsequenz veröffentlicht wurde? Bei der vor 20 Jahren veröffentlichten Sequenz des menschlichen Genoms stammten die meisten Daten von einem weißen Freiwilligen und einer Mischung der Genome von mindestens drei weiteren Personen, wobei dieser weiße Mensch für mehr als 70 % der Daten verantwortlich war.

Der Grund hierfür liegt vermutlich darin, dass die Sequenzierung des menschlichen Genoms damals zu teuer war. Den endgültigen Statistiken zufolge haben Wissenschaftler aus sechs Ländern insgesamt 4,2 Milliarden US-Dollar ausgegeben, um die erste Fassung des menschlichen Genoms fertigzustellen. Die Wissenschaftler hofften damals wahrscheinlich, durch ein Genomprojekt möglichst viele genetische Informationen über den Menschen zu erhalten, und vermischten daher die DNA verschiedener Menschen. Gleichzeitig erforderte die Erstellung physischer Karten und anderer Technologien aufgrund technischer Einschränkungen große Mengen DNA. Wenn sie alle von einer Person stammen würden, müsste viel Blut abgenommen werden. Obwohl sie von mindestens vier Personen stammt, erscheint diese Genomkarte in der Form „einer Person“.

In den letzten 20 Jahren basierten Zehntausende Studien zu menschlichen Genen auf der im Rahmen des Humangenomprojekts fertiggestellten Genomsequenz. Allerdings gibt es mit diesem Referenzgenom noch viele Probleme. Beispielsweise war die Genomtechnologie damals noch rückständig und die Genome, die wir sahen, waren nicht für jedes Chromosom vollständig, sondern wiesen viele „Lücken“ auf, insbesondere in Teilen mit vielen sich wiederholenden Sequenzen, wie etwa Telomeren und Zentromeren. Bei der Veröffentlichung im Jahr 2003 war das Genom tatsächlich nur zu 92 % vollständig und die Wissenschaftler brauchten weitere 20 Jahre, um den restlichen Teil fertigzustellen. Zweitens: Obwohl im Durchschnitt mehr als 99,6 % der Genomsequenzen verschiedener menschlicher Individuen identisch sind, ist es dieser Unterschied von 0,4 %, der die Vielfalt der Menschen ausmacht. Beispielsweise sind unsere Haarfarbe, unsere Größe, unsere Hautfarbe usw. alle unterschiedlich und alles wird durch diese 0,4 % bestimmt. Diese Merkmale können jedoch die Informationen zur genetischen Vielfalt in der vom Humangenomprojekt erstellten Sequenzkarte nicht vollständig beschreiben, da sie nur die Gene „einer Person“ darstellt.

Dank des technologischen Fortschritts und der kontinuierlichen Bemühungen der Wissenschaftler in den letzten 20 Jahren konnten sie im Jahr 2022 die vollständige Karte des Humangenomprojekts von Telomer zu Telomer veröffentlichen und damit fast alle „Lücken“ schließen, die das Humangenomprojekt hinterlassen hatte. Wir sehen tatsächlich eine vollständige Karte „eines“ menschlichen Genoms. Dies vervollständigt das Bedauern darüber, dass das menschliche Genom, wie bereits erwähnt, viele „Löcher“ aufweist. Und vier Anfang Mai 2023 in den Fachzeitschriften Nature und Nature Biotechnology veröffentlichte Artikel haben das menschliche Genom in die Ära des „Pan-Genoms“ geführt, also in die Ära der genetischen Merkmale eines jeden Menschen. Heute sprechen wir über die neuesten Entwicklungen.

Erstens: Was ist das Pangenom? Unter Pangenom versteht man die Summe aller genomischen Informationen innerhalb einer Art, die eine größere genetische Vielfalt abdeckt als ein einzelnes Referenzgenom. Das vollständigste Pangenom ist die Summe der Gene aller Individuen der Art.

Zu den in Zeitschriften wie Nature und Nature Biotechnology veröffentlichten Artikeln gehören: „Draft of the human pan-genome reference sequence“, veröffentlicht in Nature Biotechnology; „Zunehmende Mutationen und Genkonversionen bei Fragmentamplifikationen beim Menschen“, „Rekombination zwischen akrozentrischen Zentromeren heterologer Chromosomen beim Menschen“ und „Verwendung des Minigraph-Cactus-Alignment-Tools zur Erstellung einer pangenomischen Karte des Menschen“ im Magazin „Nature“.

Fassen wir die Forschungsergebnisse dieser vier Studien zusammen: Erstens wurde dieser pangenomische Entwurf durch die Analyse unabhängiger und vollständiger persönlicher Genomdaten von 47 unabhängigen Personen aus verschiedenen Quellen erstellt. Im Vergleich zur derzeit weit verbreiteten Version der Referenzsequenz des menschlichen Genoms GRCh38 wurden im Entwurf 119 Millionen Basenpaare (bezogen auf zwei komplementär gepaarte Basen in der DNA-Doppelhelixstruktur) und 1.115 Genduplikationen hinzugefügt.

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Im Vergleich zu GRCh38 kann dieser Entwurf 104 % mehr Gene mit strukturellen Variationen erkennen. Es füllt ein 210 Mb (Megabasen) großes DNA-Sequenzfragment in GRCh38 aus, von dem ein 151 Mb großer Bereich zuvor völlig unbekannt war und ein 59 Mb großer Bereich eine durch vorherige Computersimulationen vorhergesagte Sequenz war. Dieses Fehlen würde zu einer Datenverzerrung in der entsprechenden Forschung führen und bedeutet auch, dass es in der Karte des menschlichen Genoms noch viele Bereiche gibt, die uns unbekannt sind. Es muss noch verbessert werden.

Zweitens entwickelten die Wissenschaftler eine Karte einzelner Nukleotidvarianten (SNV), die Millionen bisher nicht charakterisierter SNVs enthält, und eine neue Pangenomkarte beschreibt die variable Natur einiger Genomregionen, die segmentale Wiederholungssequenzen aufweisen und an einer oder mehreren Stellen im Genom wiederholt werden und hochgradig identische DNA-Sequenzen aufweisen. Das Vorhandensein solcher repetitiver Sequenzen kann zu genomischen Variationen führen und dadurch die phänotypischen Merkmale und das Krankheitsrisiko eines Individuums beeinflussen.

Drittens beobachteten die Wissenschaftler mithilfe des menschlichen Pangenomentwurfs das Rekombinationsmuster zwischen den kurzen Armen heterologer Zentromerchromosomen und stellten einen bestimmten DNA-Austauschmechanismus fest. Dies deutet darauf hin, dass eine Form des DNA-Austauschs zwischen Chromosomen existiert, über die in der Vergangenheit spekuliert, die aber nicht bestätigt wurde.

Viertens nutzten die Forscher den Entwurf des menschlichen Pangenoms, um die Genauigkeit des Pangenom-Referenzgenoms zu verbessern. In dieser Studie demonstrierten Wissenschaftler die Pipeline „Minigraph-Cactus Pan-Genome Analysis“, mit der Pangenome direkt aus Gesamtgenom-Alignments erstellt werden können und die auch artenübergreifende Genomdaten verarbeiten kann, indem Menschen und Fruchtfliegen verglichen werden. Dadurch werden umfassendere Informationen bereitgestellt, um die genomische Variation zwischen Arten und Individuen in der Zukunft besser zu verstehen.

Natürlich stellen die diesmal erzielten Forschungsergebnisse nur eine Übergangsphase in der Entwicklung der menschlichen Pangenomforschung dar. Ziel des gesamten Projekts ist die Beobachtung und Beschreibung der genetischen Vielfalt von 350 Individuen. Was jetzt fertiggestellt wurde, ist nur ein kleiner Teil davon. Die Forscher planen, die Genomsequenzierung dieser 350 Personen bis Mitte 2024 abzuschließen.

Schließlich haben wir vom Humangenomprojekt bis zum aktuellen Pangenomprojekt den Beitrag der Chinesen gesehen, und der Anteil der Beiträge ist schrittweise gestiegen, seit BGI China im Humangenomprojekt mit 1 % vertrat. Dieses Mal haben wir gesehen, dass bei zwei der vier Artikel der korrespondierende Autor Dr. Li Heng aus China ist, der ebenfalls eine große Persönlichkeit auf dem Gebiet der Genomforschung ist. Auch viele chinesische Namen finden sich auf der Autorenliste.

Wir hoffen auch, dass es in Zukunft mehr chinesische Stimmen und mehr Beiträge aus China auf dem Gebiet der menschlichen Genomforschung geben wird.

Dieser Artikel ist eine vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützte Arbeit

Autor: Tiangeng

Gutachter: Tao Ning (Associate Researcher, Institut für Biophysik, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.