Chirurgie ohne Narkose, Leben ohne Angst, seltene Genmutationen inspirieren neue Medizin

Der Schmerz eines anderen ist am leichtesten zu ertragen.

—François de La Rochefoucauld

Geschrieben von | Jiawei

Erst mit 65 Jahren wurde ihr klar, dass sie eine „Superkraft“ war.

Jo Cameron, die in Schottland lebt, ist eine pensionierte schottische Lehrerin, eine sozial verantwortliche Vegetarierin und eine Stütze der örtlichen Gemeinschaft – sie scheint eine ganz normale, optimistische alte Dame zu sein.

Mit „Superkräften“ meint sie nicht, dass sie die Gedanken anderer Menschen lesen, das Wetter kontrollieren oder allein mit ihrem Verstand Silberlöffel verbiegen kann. Das Besondere an ihr ist, dass sie keine Schmerzen empfindet, scheinbar nie Angst oder Furcht hat und ihre Wunden schneller heilen als bei den meisten Menschen.

Eine neue Genmutation

Wie alle Menschen, die ihr Schmerzempfinden verloren haben, erlitt Joe als Kind Verbrennungen, war sich dessen jedoch nicht bewusst. Anders als bekannte Patienten mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit (CIP) trägt Joe jedoch eine Genmutation in sich, von der es laut BBC weltweit nur zwei bekannte Fälle gibt.

Durch die Mutation hatte sie kein Schmerz-, Angst- oder Furchtgefühl mehr. Einer der Nachteile bestand darin, dass sie als Reaktion auf das Morphium Übelkeit und Erbrechen entwickelte. Deshalb hat sie sich immer gegen die Anwendung einer Narkose gewehrt, selbst wenn eine größere Operation bevorstand – was ihrem behandelnden Arzt große Angst einjagte.

„Sie dachten, ich mache Witze. Ich sagte, ich bräuchte wirklich keine Schmerzmittel, und sie fragten, ob ich irgendwas Magisches nehme.“

Während einer Handoperation im Jahr 2013 warnten ihn die Ärzte, dass es buchstäblich „wie ein Messer schneiden“ würde. Doch als die Ärzte sahen, wie Jo ihnen dabei zusah, wie sie an ihrer Hand herumhackten und herumstocherten, als wäre nichts geschehen, wurde ihnen klar, dass sie auf ein medizinisches Wunder gestoßen waren.

Sie schickten sie für eine Reihe von Untersuchungen und Tests zu Schmerzgenetikern am University College London und der Universität Oxford. Sie entdeckten eine seltene genetische Mutation, die ihr Nervensystem unfähig machte, Reize wahrzunehmen. Zu diesem Zeitpunkt verstand Joe endlich, warum er immer „sehr gesund“ gewesen war.

Die erstaunliche Frau Jo Cameron | Quelle: Referenz [1]

Joe ist kein Patient mit der relativ häufigen angeborenen Schmerzunempfindlichkeit (CIP). Schätzungsweise gibt es derzeit weltweit Hunderte von Menschen, die an CIPs leiden. Sie können ihre Hände in kochendes Wasser tauchen oder sich einer Operation ohne Narkose unterziehen, ohne Schmerzen zu verspüren. Aber CIP ist eher ein Fluch. Viele Patienten haben in ihrer Kindheit kein Schmerzempfinden und wirken bei bestimmten Lernvorgängen, die körperliche Empfindungen erfordern, unbeholfen und langsam, so dass ihre Familien glauben, sie hätten eine geistige Behinderung. Daher haben CIP-Patienten im Erwachsenenalter häufig psychische Probleme.

Aber Joe ist anders. Obwohl sie generell auf die fehlende Gefahrenwarnung aufgrund der fehlenden Schmerzwahrnehmung achten muss, lässt sie sich nie entmutigen und kann stets eine optimistische und positive Einstellung bewahren – obwohl dies im Grunde ein „Schummeln“ auf genetischer Ebene ist.

„Ich habe nie gedacht, dass ich anders bin. Ich habe einfach keinen Schmerz. Ich habe keine Angst oder Furcht. Es fühlt sich an, als wäre es ein Geschenk Gottes.“

Angeborene Schmerzunempfindlichkeit wird durch genetische Mutationen verursacht, die die molekularen Bahnen beeinflussen, die an der Schmerzwahrnehmung und -übertragung beteiligt sind. Zu den folgenden Genmutationen ist bekannt, dass sie die Schmerzwahrnehmung beeinflussen:

Eine Mutation des Ntrk1-Gens führt zu einem Funktionsverlust oder einer Anomalie des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors Trk-A und beeinträchtigt die Rolle des Nervenwachstumsfaktors (NGF) bei der Schmerzwahrnehmung und -leitung.

Das Prdm12-Gen mutiert. Dieses Gen wird normalerweise während der Entwicklung schmerzempfindlicher Neuronen aktiviert. Menschen mit homozygoten Mutationen im Prdm12-Gen sind von Geburt an nicht in der Lage, Schmerzen zu empfinden.

Mutationen im Zfhx2-Gen führen zum Verlust oder zu einer Anomalie der ZFHX2-Proteinfunktion und beeinträchtigen die Transkriptionsregulation von Neuronen.

Doch Experten für Schmerzgenetik am University College London stellten fest, dass Joes Genmutation sich von allen anderen unterschied. Nach sechsjähriger Suche entdeckten sie ein neues Gen, das sie Faah-out nannten (das Gen Faah war bereits bekannt).

Joes Faah-out enthielt eine seltene Mutation, die in Kombination mit einer anderen, häufigeren Mutation in Faah die Ursache für Joes einzigartige „Symptome“ war.

Molekularbiologischer Mechanismus der „schmerzlosen“ Mutation

Anhand der „Symptome“ von Jo Cameron können wir erkennen, dass die Mutation, die sie in sich trägt, offenbar die Funktion hat, Angst und Furcht zu beseitigen und die Wundheilung zu beschleunigen.

Für Jo war der größte Wert ihrer seltenen Mutation das wundervolle Geburtserlebnis, das sie dadurch hatte: „Es war eine wundervolle Erfahrung. Ich war nur ein bisschen nervös, und dann sah ich mein Baby.“

Jo möchte sich nicht ändern, aber sie weiß auch, dass Schmerz eine Bedeutung hat.

Schmerzen sind die Art und Weise, wie Ihr Körper Ihnen signalisiert, dass etwas nicht stimmt. Ohne Schmerzen könnten Sie viele wichtige Signale übersehen. Zum Beispiel war meine Hüfte aufgrund von Arthritis komplett gebrochen. Ich wusste gar nicht, dass etwas nicht stimmte, bis ich nicht mehr laufen konnte.

Schmerz spielt eine wichtige Rolle für das Überleben und die Gesundheit des Menschen. Schmerz ist ein Warnmechanismus des Körpers, der uns wissen lässt, ob wir verletzt oder krank sind, damit wir entsprechend reagieren können. Menschen, die keine Schmerzen verspüren, sind möglicherweise nicht in der Lage, zugrunde liegende Probleme rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln, was zu schwerwiegenderen Folgen führen kann. Durch Schmerzen lernen wir auch, uns vor Gefahren und Schäden zu schützen. Menschen, die keinen Schmerz empfinden, neigen eher zu riskantem oder selbstverletzendem Verhalten, wie etwa barfuß über heiße Kohlen zu laufen oder sich selbst in den Arm zu stechen.

Schmerz kann uns auch dazu bringen, Mitgefühl für das Leid anderer zu empfinden, was zwischenmenschliche Beziehungen und den sozialen Zusammenhalt stärkt. Menschen, die keinen Schmerz empfinden können, haben möglicherweise Schwierigkeiten, die Gefühle anderer zu verstehen und ihnen mangelt es daher an Mitgefühl und Empathie.

Das Würzige im Geschmack von sauer, süß, bitter und scharf ist kein Geschmack, sondern ein Schmerz. Jo hatte mit ihrem Mann und ihrem Anästhesisten Dr. Devjit Srivastava an der Chili-Challenge teilgenommen. Die beiden Männer waren so geil, dass sie um ihre Eltern weinten, aber Qiao lächelte nur und blieb ruhig.

Schmerzen können jedoch auch erhebliche Belastungen verursachen und die Lebensqualität beeinträchtigen. Millionen von Menschen auf der ganzen Welt leiden derzeit unter chronischen Schmerzen und die Wissenschaft muss dringend neue Behandlungsmöglichkeiten finden. Ein Weg zur Entwicklung neuer analgetischer Strategien besteht darin, die biologischen Funktionsstörungen zu verstehen, die beim Menschen zu einer vererbten Schmerzunempfindlichkeit führen.

Ende Mai 2023 enthüllte das University College London endlich den molekularbiologischen Mechanismus von Joes seltener Genmutation.

Expressionsniveaus und Lokalisierung von Faah- und Faah-out-RNA in menschlichen Gehirngewebezellen. Bildquelle: Referenz [2]

(A) Expressionsniveaus und Lokalisierung von Faah- und Faah-out-RNA in menschlichen Großhirnrindenzellen. Frisch gefrorene Schnitte der Großhirnrinde (7–10 μM dick) wurden mittels RNAscope-Test analysiert und die Lokalisierung der Faah-mRNA (grün, AF488) mit der Lokalisierung der Faah-out-lncRNA (magenta, Opal650) und der DAPI-Färbung verglichen, die die Position der Zellkerne (blau) anzeigt. Der Maßstab ist weiß. Repräsentative Bereiche (i) und vergrößerte Unterbereiche, die durch weiße Kästchen gekennzeichnet sind, zeigen die Kolokalisierung von grünen (Faah) und magentafarbenen Signalen (Faah-out) mit denselben Zellen (ii und iii). Rechts ist ein vergrößertes Bild einer einzelnen Zelle zu sehen, die Faah-mRNA (grün) und Faah-out-lncRNA (magenta) exprimiert.

(B) Faah- und Faah-out-RNA-Expressionsniveaus und Lokalisierung in menschlichen Kleinhirnzellen. Frisch gefrorene kortikale Schnitte (7–10 μM dicke Schnitte) wurden mittels RNAscope-Test analysiert und die Lokalisierung von Faah-mRNA (grün, AF488) mit der Lokalisierung von Faah-out-lncRNA (magenta, Opal650) und der DAPI-Färbung verglichen, die die nukleäre Lokalisierung anzeigte (blau). Repräsentative Bereiche (i) und vergrößerte Unterbereiche, die durch weiße Kästchen gekennzeichnet sind, zeigen, dass grüne Signale (Faah) und magentafarbene Signale (Faah-out) mit denselben großen neuronalen Zellen (Purkinje-Zellen) kolokalisieren, die sich am äußeren Rand des Kleinhirnlappens befinden (ii und iii). Rechts ist ein vergrößertes Bild einer einzelnen Zelle zu sehen, die Faah-mRNA (grün) und Faah-out-lncRNA (magenta) exprimiert. Dies verdeutlicht, dass sich Faah-mRNA hauptsächlich im Zytoplasma befindet, während Faah-out-lncRNA im Zellkern angereichert ist.

Früher bezeichneten Wissenschaftler bestimmte Gene oder Genombereiche, die keine Proteine ​​kodieren, als „Junk-Gene“, da sie offenbar keine direkte Funktion bei der Genexpression hatten. Die Genomregion, die Faah-out enthält, wurde früher als nicht funktionsfähiges „Junk-Gen“ angesehen, doch Wissenschaftler haben jetzt erkannt, dass Gene nicht nur die Produktion von Proteinen direkt steuern, sondern auch die Proteinherstellungsprogramme anderer Genome regulieren können (das heißt, Gene haben neben der Expression tatsächlich auch regulatorische Funktionen). Faah-out kann die Expression des Faah-Gens regulieren, eines Gentyps, der das endokrine System reguliert und auch an der Regulierung von Schmerz, Emotionen und Gedächtnis beteiligt ist.

Die in Brain veröffentlichte Studie zeigt, wie die genetische Mutation Faah-out zu einer verringerten Expression des Faah-Gens führt und wie sich dies auf molekulare Wege auswirkt, die an der Wundheilung und der Stimmung beteiligt sind. Die Forscher hoffen, dass diese Erkenntnisse eine Richtung und Ziele für die Entwicklung neuer Medikamente und die weitere Forschung auf diesem Gebiet liefern.

Genauer gesagt handelt es sich beim Faah-out-Gen um ein langes nichtkodierendes RNA-Gen (lncRNA), das sich auf dem menschlichen Chromosom 1 neben dem Gen Faah befindet. Letzteres kodiert ein Enzym, das Endocannabinoide abbauen kann, die eine wichtige Rolle bei Funktionen des Nervensystems wie Schmerz und Emotionen spielen. Die neueste Forschung bestätigt, dass das Faah-out-Gen die Expression des Faah-Gens auf zwei Arten reguliert: Die Unterbrechung der Faah-out-lncRNA-Transkription führt zu einer Dnmt1-abhängigen DNA-Methylierung innerhalb des Faah-Promoters; Faah-out enthält außerdem das regulatorische Element Faah-amp, das den Faah-Ausdruck verstärkt. Ein Enhancer ist eine DNA-Sequenz, die eine Schlüsselrolle bei der Genregulation spielt und die Expression nahegelegener oder entfernter Gene beeinflussen kann.

Aufgrund der Mutation, die Joe Cameron in sich trägt, ist die Funktion des Faah-out-Gens erheblich geschwächt, was zu einer deutlichen Verringerung der FAAH-Enzymaktivität führt.

Darüber hinaus stellten sie fest, dass Mutationen im Faah-out-Gen eine Hochregulierung von weiteren 797 Genen und eine Herunterregulierung von 348 Genen verursachten. Einige dieser Gene sind am Wnt-Signalweg beteiligt, der mit der Wundheilung in Zusammenhang steht, insbesondere das Wnt16-Gen, das mit der Knochenregeneration in Zusammenhang steht. Andere Gene werden mit der Stimmungsregulierung in Verbindung gebracht, wie etwa Bdnf und Ackr3. Letzteres blockiert nachweislich auch endogene Opioidpeptide und reguliert vermutlich deren Aktivität. In Tierversuchen kann die Hemmung von Ackr3 die Aktivität von Opioidpeptiden erhöhen und schmerzstillende und antidepressive Wirkungen hervorrufen.

Komplexe Anwendungsaussichten

Dr. Andrei Okorokov, einer der leitenden Autoren der Studie von UCL Medicine, sagte: „Das Faah-out-Gen ist nur ein kleiner Teil eines riesigen Unbekannten, das wir mit dieser Studie zu erforschen begonnen haben. Wir haben nicht nur den molekularen Mechanismus der Schmerzlosigkeit entdeckt, sondern auch den Einfluss der Faah-out-Mutation auf molekulare Prozesse wie Wundheilung und Stimmungsregulation. Als Wissenschaftler tragen wir die Verantwortung, das Unbekannte zu erforschen, und ich bin überzeugt, dass diese Erkenntnisse wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Problemen wie Wundheilung und Depression haben werden.“

Sie stellten fest, dass das Faah-out-Gen ein neuartiger Regulator des Endocannabinoid-Systems ist, der neue Ziele und Strategien zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Schmerzen, Angstzustände und Depressionen bietet.

„Gezielt“ bedeutet, dass die Behandlung gezielt auf einen bestimmten Teil oder ein bestimmtes Molekül einer Krankheit abzielt, so wie wir uns beim Schießen darauf konzentrieren, das Ziel zu treffen. Ziel dieses Ansatzes ist es, die Krankheit gezielter zu beeinflussen und die Schädigung des normalen Gewebes zu verringern. Normalerweise suchen Ärzte nach Schlüsselmolekülen oder biologischen Prozessen bei einer Krankheit und entwickeln dann Medikamente oder Behandlungen, die auf diese Schlüsselpunkte abzielen, um bessere therapeutische Wirkungen zu erzielen. Im Vergleich zur herkömmlichen Breitbandtherapie können mit dieser Methode die Nebenwirkungen reduziert und die Wirksamkeit der Behandlung verbessert werden.

Bedeutet diese neue Forschung, dass wir in Zukunft über eine neue Art von Schmerz- und Angstmittel verfügen werden, das auf das Faah-out-Gen abzielt?

Die Situation hier ist etwas kompliziert. Wie bereits erwähnt, ist die Funktion des Faah-Gens seit langem bekannt. Pharmazeutische Forschungs- und Entwicklungsunternehmen haben einmal versucht, ein Medikament namens BIA 10-2474 zu entwickeln, das direkt auf Faah abzielt. Die Folgen waren sehr bekannt und BIA 10-2474 wurde direkt in die Lehrbücher aufgenommen: Es führte in der ersten Phase klinischer Tests zum Tod von Probanden!

BIA 10-2474 ist ein in der Erprobung befindlicher Inhibitor der Fettamidhydrolase (FAAH), der als vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Schmerzen und anderen Erkrankungen gilt. Im Januar 2016 verursachte dieses Medikament in der ersten Phase klinischer Studien am Menschen (FIH) in Frankreich eine Katastrophe. Ein gesunder Freiwilliger, der an fünf aufeinanderfolgenden Tagen eine Dosis von 50 mg erhielt, starb an schweren zerebralen Mikroblutungen (die Folgen umfassten tiefe Blutungen und nekrotische Läsionen), und weitere vier Freiwillige, die an sechs aufeinanderfolgenden Tagen die gleiche Dosis erhielten, entwickelten ebenfalls Symptome neurologischer Schäden. Dies ist das erste Mal, dass bei einer FIH-Studie ein so plötzliches und schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat.

In Toxizitätstests an Tieren verursachte BIA 10-2474 ebenfalls eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter vor allem Schäden am Nervensystem, Verdauungssystem, Blutsystem, der Leber, den Nieren, der Lunge, den Hoden und anderen Organen. Allerdings traten die Schäden vor allem bei höheren Dosen (500 mg/kg Körpergewicht/Tag) oder längerer Verabreichungsdauer (13 Wochen bzw. 26 Wochen) auf. Es besteht jedoch kein direkter oder offensichtlicher Zusammenhang zwischen den in Tierversuchen beobachteten Nebenwirkungen und den tödlichen Ereignissen in Studien am Menschen. Insbesondere wurden in Tierstudien keine Manifestationen schwerer neurologischer Schäden wie zerebrale Mikroblutungen oder Schlaganfälle beobachtet.

Im Gegensatz dazu sind die Tragödien bei Versuchen am Menschen unvorhersehbar und unerklärlich, und es gibt keinen bekannten Mechanismus, der die Toxizität vernünftigerweise erklären könnte.

Die Folgen von Medikamenten, die auf das Faah-Gen abzielen, sind unbekannt. Dies lässt darauf schließen, dass es Mechanismen gibt, die wir noch nicht entschlüsselt haben. Es ist nicht klar, ob die Entscheidung, Faah nicht direkt anzugreifen, sondern stattdessen das entsprechende Faah-out-Gen anzugreifen, der richtige Weg ist, um eine Tragödie oder einen weiteren Umweg zu vermeiden, der in eine unvorhersehbare Zukunft führt.

Verweise

[1] https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain

[2] https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad098/7169317

[3] Offener Brief zum Zugang zu den Daten der klinischen Studie BIA 10-2474 - The Lancet

[4] Vollständiger Artikel: Nicht-klinische toxikologische Bewertung von BIA 10-2474 (tandfonline.com)

[5] Wissenschaftler tappen im Dunkeln, nachdem klinische Studie in Frankreich tödlich endete | Natur

[6] https://www.bbc.com/future/article/20170426-the-people-who-never-feel-any-pain

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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