Es ist der „Heilige Gral“ der modernen Medizin und die „verborgene Waffe“ der Tiefsee-Attentäter.

Die Gewinnerarbeiten des „China Science Popularization Youth Star Creation Competition“ 2023

Autor: Guo Kai und Li Yuan

Im weiten Ozean gibt es eine Sekte, die das ganze Jahr über auf dem Meeresboden lebt, selten hinausgeht und für ihren geschickten Einsatz von „giftigen versteckten Waffen“ berühmt ist – die Conch-Sekte. Die Mitglieder dieser Sekte sind nachtaktiv und verstecken sich tagsüber. Sie sind gut getarnt und lauern oft im Sand auf dem Meeresboden. Wenn sie auf einen Feind treffen, schießen sie plötzlich „Giftpfeile“ ab – giftige Nadeln, die das Gift der Kegelschnecken enthalten. Der vom Pfeil getroffene Gegner wird sofort gelähmt und ergibt sich. Die Aktivitäten der Conch School sind verdeckt und bösartig und bereiten den Menschen in der Unterwelt große Angst.

Verschiedene Mitglieder der Kegelschneckenfamilie. Quelle: Referenz [1]

Die Conus-Schneckenschule ist voller Experten, darunter viele Meister der Giftherstellung. Einzigartig unter ihnen sind die versteckten Waffen, die die Kegelschnecke mit Erdmuster einsetzt. Die Bodenkegelschnecke zielt auf Fische ab, die sehr schnell im Wasser schwimmen, wie der Speedy Adventurer. Die versteckten Waffen, die es freisetzt, können den Gegner schnell lähmen und ihn über große Entfernungen bewegungsunfähig machen und ihn dann mit einem Giftpfeil töten. Es handelt sich um einen wahrhaft skrupellosen Charakter, der „alle zehn Schritte einen Fisch tötet und auf tausend Meilen keinerlei Spuren hinterlässt.“

Interessanterweise handelt es sich bei dieser einzigartigen Geheimwaffe tatsächlich um eine Medikamentenklasse, die wir alle kennen: Insulin.

Conus geochelone jagt Fische. Quelle: Nature Chemical Biology[2]

Diese versteckte Waffe hat bei Humanwissenschaftlern großes Interesse geweckt: Um welche Art von tierischem Insulin handelt es sich und wie stark ist sein Gift? Wissenschaftler extrahierten und identifizierten dieses Insulin, Con-Ins G1, aus dem von der Kegelschnecke abgesonderten Gift. Um die Wirksamkeit von Con-Ins G1 zu überprüfen, injizierten sie Con-Ins G1 in gesunde Zebrafische und analysierten anschließend den Blutzuckerspiegel der Zebrafische. Die Ergebnisse zeigten, dass der Blutzuckerspiegel des Zebrafisches schnell sank. Als sie Con-Ins G1 in das Wasser um den Zebrafisch herum freisetzten, wurde der Zebrafisch, der gerade noch munter und aktiv gewesen war, schnell lustlos und hörte auf, sich zu bewegen.

Testen von Zebrafischen mit Conus geois Insulin Con-Ins G1. Bildquelle: Nature Chemical Biology[2]

Interessanterweise haben Wissenschaftler durch Forschung herausgefunden, dass es innerhalb der Kegelschnecken-Fraktion einige Mitglieder gibt, die gut Würmer und Weichtiere fangen können, und andere, die gut angeln können. Nur das Con-Ins G1 der fischjagenden Kegelschnecke ist der Insulinproteinsequenz des Fisches am nächsten und weist auch viele Ähnlichkeiten mit der Insulinproteinsequenz des Menschen auf. Dies fasziniert die Wissenschaftler noch mehr: Die Insulinfamilie, als „Heiliger Gral“ der Medikamente zur Behandlung von Diabetes, ist tatsächlich die einzigartige Geheimwaffe der Unterwasserjäger.

Das ist unerwartet, aber auch vernünftig. Insulin ist ein klassisches zweischneidiges Schwert. Dieser einzigartige Effekt lässt sich sogar bis vor hundert Jahren zurückverfolgen, als Insulin erstmals entdeckt wurde. Im Jahr 1922 extrahierte ein Team unter der Leitung des kanadischen Chirurgen Banting und des Pharmakologen MacLeod Insulin mit hypoglykämischer Wirkung aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern. Das Insulin, das sie im Frühstadium extrahierten, enthielt jedoch viele Verunreinigungen, hatte eine instabile Wirksamkeit und hatte toxische Nebenwirkungen wie eitrige Infektionen. Die Situation verbesserte sich schnell, nachdem der Biochemiker Cripp dazukam. Cripp entwickelte die Prozesstechnologie zur Reinigung von Insulin und erhielt Insulin mit hoher Reinheit und stabiler Wirksamkeit. Dies hat die Diabetesbehandlung revolutioniert.

Zu diesem Zeitpunkt stellte Cripp jedoch bei Tierversuchen an Kaninchen fest, dass übermäßige Insulindosen oder ein ungeeigneter Zeitpunkt der Verabreichung zu einer gefährlichen Hypoglykämie führen können, die leichte Symptome wie Lähmungen und Krämpfe oder sogar Schock und Tod hervorrufen kann. Dies wurde später als „Insulinschock“ bezeichnet. Um diese Situation zu verhindern, bereiten Krankenschwestern im Notfall ein Glas Orangensaft mit hohem Zuckergehalt zu, während sie Diabetikern Insulin spritzen. In den 1920er Jahren, als Insulin erstmals in der klinischen Praxis eingesetzt wurde, hatte sich bereits ein Vorfall ereignet, der der Handlung eines Romans von Agatha Christie ähnelte: Jemand hatte mit Insulin einen Mord begangen.

Banting (links) und Cripp (rechts), zwei wichtige Mitglieder des Insulin-Forschungs- und Entwicklungsteams. Bildquelle: Referenzen [3][4]

Warum ist Con-Ins G1, die giftige Geheimwaffe der Kegelschnecke, übrigens bei Wissenschaftlern so beliebt? Es stellt sich heraus, dass Insulin strukturell ein Protein ist, das aus zwei Ketten besteht, A und B. Jede Kette enthält mehrere Aminosäuren. Wenn diese Aminosäuren zu langen Ketten verbunden sind, spricht man von Aminosäureresten, und die gebildeten langen Ketten heißen Polypeptidketten. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass der B-Kette der Polypeptidkette von Conus geois im Vergleich zu menschlichem Insulin eine C-terminale Sequenz fehlt. Nach gesundem Menschenverstand würde eine solche Deletion zu einer erheblichen Verringerung der Fähigkeit des Insulins führen, an das Rezeptorprotein zu binden, das im Körper auf Insulin einwirkt, ähnlich wie bei einem abgebrochenen Schlüssel, der das entsprechende Schloss nicht öffnen kann. Diese Situation trat jedoch in Experimenten mit Con-Ins G1 und Rezeptorproteinen nicht auf, und Con-Ins G1 zeigte keine Aggregation von 2 bis 8 Insulinmonomeren im Blut. Letzteres, auch als Insulin-Oligomerisierung bekannt, beeinträchtigt die Wirksamkeit von Insulin bei der Senkung des Blutzuckerspiegels und ist zudem ein therapeutischer Defekt, den Wissenschaftler bei der Insulinbehandlung schon immer überwinden wollten. Zu diesem Zweck haben Wissenschaftler in ihrer Forschung viele Insulinhomologe entwickelt, aber nie ein ideales Medikament gefunden, das die Insulinoligomerisierung überwinden kann, ohne die Bindung von Insulin an Rezeptorproteine ​​zu beeinträchtigen. Die Entdeckung von Con-Ins G1 war für die Wissenschaftler eine große Inspiration. Durch Sequenzvergleich stellten Wissenschaftler fest, dass in der Sequenz von Con-Ins G1 mehrere einzigartige Aminosäurereste verändert waren. Auf der Grundlage dieser Informationen entwickelten sie ein neues Insulinhomolog, Mini-Ins G1, das in Experimenten gut funktionierte und einen neuen Signalweg für die Wirkung von Insulin aufzuzeigen schien.

Vergleichsanalyse von Insulinsequenzen von Kegelschnecken, Zebrafischen und Menschen. Quelle: Nature Chemical Biology[2]

Was die Wissenschaftler noch mehr begeistert, ist die Tatsache, dass die Kegelschnecken-Sekte, die gut im Umgang mit Gift ist, über eine große Mitgliederschaft und viele Anhänger verfügt und alle ihre versteckten Giftwaffen die menschliche Vorstellungskraft bei weitem übersteigen. Wissenschaftler schätzen, dass die bislang untersuchten Kegelschnecken lediglich 1 % der Gesamtzahl der Kegelschnecken (Überfamilie Conoideae) und 10 % der Gesamtzahl der Kegelschneckenfamilien (Arten) ausmachen. Man geht davon aus, dass diese verborgenen Gifte zu einer wichtigen Fundgrube an Ressourcen für die Arzneimittelentwicklung werden und der menschlichen Gesundheit zugute kommen.

Systematische Klassifizierung und Verbreitung einiger Kegelschneckenarten. Bildquelle: Nature Chemical Biology[2]

Quellen:
1. Kegelschnecke Cylindrus, Xiaohongshu, https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9.

2. Laugesen, Sophie Heiden et al. „Unkonventionelle Insuline aus Raubtieren und Krankheitserregern.“ Nature Chemical Biology, Bd. 18,7 (2022): 688-697. doi:10.1038/s41589-022-01068-6.

3. Großer Erfolg und Verlust: Banting und Insulin, Autor: Zhu Shisheng, New Star Press.

4. Ruhm und Schatten: Legenden, Streitigkeiten und historische Entwicklungen hinter der Entdeckung des Insulins, NetEase, https://www.sohu.com/a/238079162_456026.