Die erste Transplantation einer Schweineniere auf einen Menschen ist ein großer Fortschritt in der Xenotransplantation

In jüngster Zeit wurden in der Xenotransplantationstechnologie große Durchbrüche erzielt. Forscher am NYU Langone Medical Center transplantierten einem hirntoten Patienten, der Symptome eines Nierenversagens zeigte, eine Schweineniere. Während der darauffolgenden 50-stündigen Beobachtung funktionierte die transplantierte Niere gut, es trat keine Immunabstoßungsreaktion auf und alle Indikatoren im Körper des Patienten normalisierten sich.

Der Erfolg dieses Experiments lenkte die öffentliche Aufmerksamkeit erneut auf die Xenotransplantation.

Xenotransplantation

Unter Xenotransplantation versteht man die Transplantation von Geweben und Organen einer Spezies auf eine andere.

In verschiedenen frühen menschlichen Zivilisationen gab es bereits die Idee, Tierorgane auf Menschen zu „transplantieren“, wie beispielsweise bei der Sphinx (einem Löwenkörper und einem menschlichen Gesicht) in der altägyptischen Mythologie und Nuwa (einem Schlangengott mit einem menschlichen Gesicht) in der chinesischen Mythologie. In der alten indischen Mythologie schlug der Gott Shiva seinem Sohn Ganesha versehentlich den Kopf ab. Um seinen Sohn wiederzubeleben, schnitt er einem Elefanten den Kopf ab und „transplantierte“ ihn in den Körper seines Sohnes, wodurch er seinen Sohn erfolgreich wiederbelebte. Dies ist der Ganesha in der indischen Mythologie.

(Der elefantenköpfige Gott in der indischen Mythologie. Der Legende nach verlangte Gott Shiva, um seinen versehentlichen Kopfabschlag wiedergutzumachen, von allen Göttern, alle seine Bitten bedingungslos zu erfüllen. Daher ist der elefantenköpfige Gott sehr wirkungsvoll und hat in Indien eine große Anhängerschaft.)

Seit dem 17. Jahrhundert versuchen Mediziner, die Krankheiten ihrer Patienten durch Xenotransplantation zu behandeln.

Ursprünglich verabreichten europäische Ärzte ihren Patienten Tierblut, um ihre Geisteskrankheiten zu behandeln. In der Regel starben die Patienten jedoch innerhalb eines Tages an schweren Abstoßungsreaktionen des Immunsystems.

Im Jahr 1893 transplantierte der britische Arzt Watson Williams einem schwerkranken Diabetespatienten ein Fragment der Bauchspeicheldrüse eines Schafs. Obwohl das von der Bauchspeicheldrüse des Schafs abgesonderte Insulin die Symptome des Patienten linderte, starb dieser drei Tage später an einer Immunabstoßungsreaktion.

In den 1920er Jahren nähte der russische Arzt Fronov Scheiben von Affenhoden in menschliche Hodensäcke ein, um die Jugend wiederherzustellen. Obwohl die Patienten Glück hatten und nicht starben, versagten die implantierten Affenhoden nach 1–2 Jahren aufgrund einer Fibrose.

Von 1963 bis 1964 transplantierte der amerikanische Transplantationschirurg Dr. Thomas Starzer mehreren Patienten Pavianherzen. Die Patienten überlebten 19 bis 98 Tage, bevor sie an einer Immunabstoßung starben.

Bei der Xenotransplantation war die Transplantatabstoßung schon immer ein unüberwindbares Hindernis.

Immunabstoßung

Das menschliche Immunsystem ist eine Barriere, die uns vor schädlichen Substanzen aus der Außenwelt schützt. Wenn Fremdstoffe in den menschlichen Körper eindringen, erkennt das Immunsystem diese schädlichen Fremdstoffe und beseitigt sie auf verschiedene Weise. Auch in den menschlichen Körper transplantierte Organe werden vom Immunsystem als Fremdkörper und schädliche Substanzen angesehen und versuchen daher mit allen Mitteln, sie zu beseitigen.

Die Abstoßung von Organtransplantaten wird in zwei Typen unterteilt: Wirt-gegen-Graft-Reaktion und Graft-gegen-Host-Reaktion. Was wir üblicherweise als Immunabstoßungsreaktion bezeichnen, bezieht sich auf die Wirt-gegen-Graft-Reaktion, die auch das häufigste Problem in der klinischen Transplantationsarbeit ist.

Wenn das transplantierte Organ in den menschlichen Körper gelangt, werden die Antigene auf der Oberfläche der implantierten Organzellen vom menschlichen Immunsystem erkannt. Ein Antigen ist eine spezielle Art von Glykoprotein auf der Zelloberfläche, das den „Identitätsnachweis“ der Zelle darstellt. Die Antigene auf der Zelloberfläche sind bei verschiedenen Menschen und verschiedenen Arten unterschiedlich. Je größer der Speziesunterschied ist, desto deutlicher ist der Unterschied zwischen den Antigenen und desto stärker ist die ausgelöste Immunabstoßungsreaktion.

Wirt-Transplantat-Reaktionen werden üblicherweise in drei Kategorien unterteilt, je nachdem, wann die Abstoßung auftritt:

1. Hyperakute Abstoßung. Eine Superabstoßung tritt normalerweise innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation auf. Das Immunsystem reagiert schnell und die im Körper vorhandenen Antikörper greifen das transplantierte Organ an, was schließlich zu einer schweren lokalen Ischämie und Nekrose des transplantierten Organs führt. Wenn es zu einer hyperakuten Abstoßung kommt, gibt es keine wirksame Behandlung, was letztendlich zum Versagen des Transplantats führt.

(B) Akute Abstoßung Die akute Abstoßung ist die häufigste Form der Abstoßungsreaktion. Sie tritt normalerweise innerhalb weniger Tage bis Monate nach der Transplantation auf und verläuft rasch. Die zelluläre Immunantwort ist die Hauptursache für eine akute Transplantatabstoßung und CD4+T-Zellen sowie CD8+TC-Zellen sind die wichtigsten Effektorzellen. Die meisten Fälle einer akuten Abstoßung können durch eine Erhöhung der Dosis von Immunsuppressiva gelindert werden.

(iii) Chronische Abstoßung. Eine chronische Abstoßung tritt im Allgemeinen mehrere Monate bis Jahre nach der Organtransplantation auf. Ihr Hauptmerkmal ist die Vermehrung von Endothelzellen im Kapillarbett des transplantierten Organs, wodurch das Gefäßlumen verengt wird und allmählich eine Fibrose entsteht. Die Hauptursache für die oben genannten pathologischen Gewebeveränderungen ist eine chronische Immunentzündung. Derzeit gibt es keine ideale Behandlung für chronische Abstoßung.

Aufgrund der großen Unterschiede zwischen den Xenogenetika schlägt die Xenotransplantation häufig in den ersten beiden Phasen fehl.

Experimentelle Bedeutung

Hausschweine sind aufgrund ihrer großen Wurfgröße, ihres schnellen Wachstums und ihrer Organgröße, die der von menschlichen Organen ähnelt, ideale Spender für menschliche Organe. Sie können den Menschen einen „unerschöpflichen“ Vorrat an Transplantationsorganen zur Verfügung stellen und so den zunehmenden Mangel an allogenen Spenderorganen lindern. Die Wissenschaftler müssen jedoch die Schwierigkeit lösen, die starke Immunabstoßung während der Xenotransplantation zu überwinden.

(Organe, die Schweine dem Menschen liefern können)

In Schweinenieren ist eine große Menge an α-Galactosidase (α-Gal)-Antigen vorhanden. Das α-Gal-Antigen ist ein natürliches Xenoantigen, das bei Säugetieren, die keine Primaten sind (auch bei Lemuren und New Century-Affen), weit verbreitet ist, bei Menschenaffen und Menschen jedoch nicht vorkommt. Frühere Studien haben gezeigt, dass das α-Gal-Antigen eine wichtige Ursache für die hyperakute Abstoßung von Xenotransplantationen ist und dass natürlicherweise im menschlichen Plasma vorhandene Antikörper α-Gal erkennen können. α-Gal wird durch α-1,3-Galactosyltransferase (GGTA1) synthetisiert. Im Jahr 2002 entwickelte der Wissenschaftler Professor Dai Yifan ein heterozygotes Schwein mit ausgeschaltetem GGTA1. Anschließend verwendeten die Wissenschaftler die heterozygoten Schweine, um homozygote Ferkel mit ausgeschaltetem GGTA1 zu züchten und so die hyperakute Reaktion während der Xenotransplantation zu vermeiden.

Zusätzlich zur Abstoßungsreaktion haben Schweine auch ein endogenes Retrovirus in ihrem Körper, das für den Menschen tödlich ist. Im Jahr 2017 lösten Wissenschaftler, darunter George Church und Luhan Yang, das Problem, indem sie mithilfe genetischer Technologie die Sequenz des endogenen Retrovirus (PERV) im Schweinegenom ausschalteten und mehrere PERV-inaktivierte Ferkel klonten.

Um einer Immunabstoßung besser vorzubeugen, haben Wissenschaftler auch menschliche Gene wie CD46 in Schweine eingebracht.

Im Jahr 2018 transplantierten Wissenschaftler der Universität München in Deutschland einem Pavian ein genetisch verändertes Schweineherz. Das dem Pavian transplantierte Schweineherz behielt seine volle Funktionsfähigkeit und schlug 195 Tage lang.

Nach Jahren der Laborforschung beschlossen Wissenschaftler und Mediziner, in die (sub)klinische Medizin einzusteigen.

In diesem Experiment verwendeten Medizinwissenschaftler genetisch veränderte Schweine, bei denen α-Gal ausgeschaltet worden war, als Spender, um eine hyperakute Abstoßung durch das Immunsystem des Wirts zu vermeiden. Die Schweinenieren funktionierten im Wirt über 50 Stunden erfolgreich. Das Experiment zeigte erfolgreich, dass durch die Entfernung von α-Gal eine hyperakute Abstoßung durch das menschliche Immunsystem vermieden werden kann.

Natürlich bedeutet der Erfolg dieses Experiments nicht, dass wir den Traum der Xenotransplantation verwirklicht haben. α-Gal ist nur die Ursache für die hyperakute Abstoßung, nicht jedoch die Ursache für die akute und chronische Abstoßung. Die Wissenschaftler ergriffen die Initiative und beendeten das Experiment 54 Stunden nach der erfolgreichen Transplantation. Es wurden keine Langzeiteffekte beobachtet (ich glaube, die Experimentatoren wussten auch, dass die transplantierte Niere mit der Zeit höchstwahrscheinlich nekrotisch werden würde, wenn die Beobachtung nicht rechtzeitig beendet würde). Auf dem Weg zur Xenotransplantation haben wir also erst einen kleinen Schritt in Richtung Erfolg gemacht und es liegt noch ein langer Weg vor uns.

Autor: Zhang Yuanchao, behandelnder Arzt

Dieser Artikel wurde vom Tencent-Team „Everyone Loves Science“ veröffentlicht.

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