In einem amerikanischen Labor ist ein Affe während des Transports entwischt. Warum müssen klinische Studien zuerst den „Affentest“ bestehen?

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Geschrieben von Reporter Li Li. Herausgegeben von Ji Jingjing

Interview-Experten:

Chen Ceshi (Direktor und Forscher des Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms der Provinz Yunnan, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Gewinner des National Outstanding Young Scientist Fund)

Der Auslandsausgabe der People's Daily zufolge hatte am Nachmittag des 21. (Ortszeit) in den USA ein Lastwagen, der 100 Affen zu einem Labor transportierte, in Pennsylvania, USA, einen Verkehrsunfall. Vier Affen entkamen, drei davon konnten schnell geborgen werden, einer wird noch immer vermisst. Am Abend des 22. gab die Polizei bekannt, dass der entlaufene Affe gefunden worden sei. Die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gaben an, dass drei Affen eingeschläfert worden seien, nannten jedoch keine Gründe dafür.

Berichten zufolge stammte diese Gruppe von Affen aus dem afrikanischen Land Mauritius und sollte ursprünglich in eine von den US-amerikanischen Zentren für Seuchenkontrolle und -prävention (CDC) eingerichtete Isolierstation transportiert werden. Allerdings haben die Behörden weder den Standort des Labors noch die Art der Forschung bekannt gegeben, die an den Affen durchgeführt werden soll. Berichten zufolge können Affen das Affenpockenvirus und das Affen-B-Virus übertragen, und es gab Fälle einer Übertragung auf den Menschen.

Eine Zeit lang waren Tierversuche ein heißes Thema in der Öffentlichkeit. Viele Menschen fragten auch: Was sind Tierversuche? Warum müssen Tiere an klinischen Studien teilnehmen? Können Tiere tatsächlich menschliche Krankheiten nachbilden? Werfen wir einen Blick auf die Interpretation der Experten.

Jede Krankheit braucht ein passendes „Modell“

Heutzutage tragen immer mehr Tiere mit ihrem Leben zur wissenschaftlichen Forschung und zur gesunden Entwicklung der Menschheit bei. So werden beispielsweise Mäuse in der Krebsforschung, Schweine bei Organtransplantationen, Frettchen in der Grippeforschung und Spitzhörnchen und Enten in der Hepatitisforschung eingesetzt.

Chen Ceshi sagte, dass sowohl Tiere als auch Menschen an verschiedenen Krankheiten leiden und dass manche Krankheiten homolog seien, d. h. sowohl Tiere als auch Menschen darunter leiden, wie beispielsweise Tumore. Einige Viren werden zwischen Arten übertragen. Beispielsweise wurde AIDS zuerst bei Schimpansen entdeckt und dann auf den Menschen übertragen. Einige Viren sind spezifisch für Tiere. Beispielsweise infiziert das 2019 in China weit verbreitete Virus der Afrikanischen Schweinepest hauptsächlich Schweine, ist aber nicht auf den Menschen übertragbar.

▲Derzeit ist bekannt, dass HIV-1 bei Schimpansen von SIVcpz und bei Gorillas von HIVgor stammt, während HIV-2 bei Schwarz-Weißbrauenaffen von SIVsmm stammt.

Tierkrankheitsmodelle gelten seit jeher als Brücke von der Grundlagenforschung zur klinischen Praxis. Seit den 1980er Jahren werden im Ausland Gen-Knockout-Tiermodelle für die Forschung und Entwicklung neuer Medikamente eingesetzt. Später, als die Gentechnik immer ausgefeilter wurde, konnten Menschen mithilfe der transgenen Technologie, der Gen-Targeting-Technologie oder der Genrekombinationstechnologie die ursprüngliche DNA-Genzusammensetzung von Organismen noch weiter künstlich modifizieren, verändern oder in sie eingreifen und so neue Stämme von Versuchstieren gewinnen, die sich besser für die Erforschung spezifischer Krankheiten eignen. Unter ihnen werden Primaten häufig in der Erforschung des menschlichen Nervensystems und der damit verbundenen Arzneimittelentwicklung eingesetzt, da sie in Bezug auf Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Prozesse, Stoffwechsel, Nervensystem und Arzneimittelstoffwechsel dem Menschen näher sind als Mäuse.

Zu den derzeit in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten Modelltieren zählen Zebrafische, Fadenwürmer, Fruchtfliegen, Mäuse, Ratten, Makaken usw. Mäuse sind die wichtigsten Modelltiere in der medizinischen Forschung, und Tiermodelle für viele Krankheiten sind Mausmodelle.

Da die Erforschung der Krankheitsmechanismen immer detaillierter wird, erfordert die Forschung zu bestimmten Krankheiten wie Infektionskrankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurologischen Erkrankungen zudem größere Modelltiere. Aus diesem Grund werden bestimmte Modelltiere mit hohem evolutionären Status von wissenschaftlichen Forschern zunehmend bevorzugt, beispielsweise Hunde, Schweine, Spitzhörnchen und Affen, die keine Primaten sind.

Daher suchen Wissenschaftler derzeit nach dem „besten“ Tiermodell. Um zu bestimmen, welche Medikamente wirksam sein könnten und welche Dosierung sicher ist, sind Schlussfolgerungen auf der Grundlage von Tiermodellen erforderlich. Die Suche nach einem guten Tiermodell kann den Menschen wirklich dabei helfen, geeignete Präventions- und Behandlungsmethoden zu finden.

Neue Medikamente, die in die klinische Erprobung gehen, müssen zunächst den Tierversuch bestehen

Bevor neue Arzneimittel für die klinische Forschung am Menschen zugelassen werden, müssen sie zunächst Sicherheitstests an Versuchstieren (Nagetieren, Hunden und sogar Affen) bestehen, um schwere toxische Nebenwirkungen der Arzneimittel, darunter Karzinogenität, Teratogenität, Toxizität und Mutagenität, auszuschließen. Nur dann können sie unter sicheren Bedingungen am Menschen eingesetzt werden. Man kann sagen, dass sie eine Schutzmauer für die Arzneimittelsicherheit beim Menschen bilden.

▲Flussdiagramm zur Entwicklung neuer Medikamente

Bei der Durchführung von Experimenten wählen die Forscher je nach Art der Erkrankung Organismen aus, die dem Menschen in Struktur, Funktion, Stoffwechsel usw. möglichst ähnlich sind, wobei sie auch die Durchführbarkeit und Wirtschaftlichkeit praktischer Operationen berücksichtigen.

Chen Ceshi sagte, dass Affen theoretisch gesehen das beste Modell für die Erforschung vieler menschlicher Krankheiten seien. Im Jahr 2007 sequenzierte ein internationales Forscherteam namens „Macaque Genome Sequencing and Analysis Consortium“, bestehend aus mehr als 170 Wissenschaftlern aus 35 Institutionen, das Genom und fand heraus, dass die Gene von Makaken zu etwa 97,5 Prozent denen von Schimpansen und Menschen ähneln. Die genetische Ähnlichkeit zwischen Schimpansen und Menschen ist sogar noch größer: Beide haben 99 Prozent ihrer Gene gemeinsam. Aufgrund ihrer geringen Zahl stehen Schimpansen unter Naturschutz. Makaken sind ebenfalls geschützte Tiere und in meinem Land als national geschützte Tiere der Klasse II gelistet.

Die genetische Ähnlichkeit zwischen Makaken und Menschen beträgt etwa 97,5 % und sie weisen viele Ähnlichkeiten in Genetik und Physiologie auf. Daher sind sie seit jeher ein häufiges Forschungsobjekt im Bereich der medizinischen Forschung, insbesondere in der AIDS- und Alterungsforschung.

Gleichzeitig sind Makaken international als Art im CITES-Anhang II aufgeführt und unterliegen daher Handelsbeschränkungen. Allerdings haben Makaken das größte Verbreitungsgebiet und die größte Population unter den heute lebenden Primaten. Ausgewachsene weibliche Affen erreichen die Geschlechtsreife im Allgemeinen im Alter von 4–5 Jahren und bringen jedes Jahr ein Junges zur Welt. Makaken weisen viele genetische und physiologische Ähnlichkeiten mit Menschen auf und sind daher ein häufiges Forschungsobjekt in der medizinischen Forschung, insbesondere in der AIDS- und Alterungsforschung.

„Früher wurden Makaken nur selten eingesetzt, vor allem weil die Kosten relativ hoch waren.“ Chen Ceshi sagte, dass die anfänglichen Kosten für die Verwendung eines Affen für entsprechende Tierversuche bei etwa 10.000 Yuan liegen. Auch der Forschungszyklus für Experimente mit Affen ist sehr lang und erfordert im Allgemeinen Beobachtungen von mehreren Jahren bis mehreren Jahrzehnten. Doch nun wurden in der Genmanipulationstechnologie bei Affen große Durchbrüche erzielt, die dem Menschen helfen können, verschiedene Krankheiten besser zu erforschen.

Herausforderungen bei der Modellierung: Eine Gruppe von Tieren gleichermaßen krank machen

Ist ein neues Medikament die richtige Behandlung? Um diese Frage zu beantworten, sollten wir zunächst die Wirksamkeit des Medikaments bei kranken Tieren betrachten. Wie werden Tiere krank? Es ist nicht so schwierig, wie es klingt. Es ist jedoch schwierig, eine Gruppe von Tieren an der gleichen Krankheit mit einheitlicher Schwere und überlappenden Symptomen leiden zu lassen. Unter ihnen zeichnen sich Versuchsmäuse durch einen kurzen Lebenszyklus, eine starke Fortpflanzungsfähigkeit und einen einheitlichen genetischen Hintergrund aus, was bedeutet, dass die Versuchskosten relativ gering sind, die Versuchsdaten in hohem Maße wiederholbar sind und auch die Versuchskonsistenz hoch ist.

„Aufgrund individueller Unterschiede im genetischen Hintergrund von Makaken und anderer Faktoren ist die Modellierung sehr schwierig.“ Chen Ceshi führte aus, dass die Forscher bei der Auswahl von Versuchsmakaken versuchen würden, die Unterschiede im genetischen Hintergrund zu minimieren, indem sie etwa Individuen des gleichen Geschlechts, der gleichen Altersgruppe, Region oder Gruppe auswählen und beim Aufbau von Tiermodellen für Krankheiten sicherstellen würden, dass die Versuchsumgebung, die Bedingungen und die Medikamentendosierungen genau gleich sind.

Wissenschaftler sind jedoch bereits auf dem Weg, dieses Problem zu lösen. Ende 2017 wurden am Institut für Neurowissenschaften der Chinesischen Akademie der Wissenschaften die weltweit ersten aus somatischen Zellen geklonten Makaken „Zhong Zhong“ und „Hua Hua“ geboren. Das Forschungsteam dieser beiden geklonten Affen erklärte: „Der Zweck der Schaffung geklonter Affen besteht nicht in der Neugier oder im Klonen von Menschen, sondern in der Schaffung von Tiermodellen für Krankheiten nicht-menschlicher Primaten, was Hoffnung für die Erforschung der Mechanismen menschlicher Krankheiten und die Entwicklung von Medikamenten weckt.“

Nach der Idee der Forscher können sie mithilfe der Klontechnologie von Affen innerhalb eines kurzen Zeitraums (eines Jahres) mehrere erkrankte Makaken-Individuen mit konsistentem genetischen Hintergrund erhalten. Diese geklonten Affen, die über spezifische Krankheitsmerkmale und einen konsistenten genetischen Hintergrund verfügen, können Wissenschaftlern dabei helfen, die Sicherheit und Wirksamkeit bestimmter Medikamente und Therapien bei Primaten schnell zu testen.

Chen Ceshi freut sich sehr darauf. Er glaubt, dass geklonte Affen, bei denen individuelle Unterschiede eliminiert werden, für die Entwicklung von Tiermodellen sehr nützlich sein werden und bis zu einem gewissen Grad eine experimentelle Konsistenz gewährleisten können. Allerdings sind die aktuellen Kosten noch relativ hoch und die Effizienz relativ gering.

Mit dem Fortschritt der Technologie ist jedoch alles möglich. In Zukunft werden wir mit der Weiterentwicklung der entsprechenden Klontechnologie auf fortschrittliche technische Mittel wie Krankheitsmodelle geklonter Affen zurückgreifen, um Hoffnung für mehr menschliche Krankheiten, insbesondere neurologische Krankheiten, zu schaffen.

Tierversuche müssen dem 3R-Prinzip entsprechen

Wenn es um Versuchstiere geht, empfinden viele Menschen die Verwendung von Tieren für Experimente als ziemlich grausam und die Durchführung von Tierversuchen stößt zwangsläufig auf Kontroversen. Allerdings muss man zugeben, dass Tierversuche zum jetzigen Zeitpunkt trotz intensiver Forschung an neuen Alternativmethoden für Versuchstiere noch immer in vielen Studien unersetzlich sind, beispielsweise bei der Sicherheitsprüfung neuer Medikamente, der Bekämpfung von Krebs, dem Klonen und der Regeneration von Organen usw.

Chen Ceshi sagte, dass Modelltiere einen großen Beitrag zur menschlichen Gesundheit geleistet hätten, weshalb wir für unsere Arbeit stets dankbar seien. Wir halten uns seit jeher an das „3R“-Prinzip. „3R“ sind die Anfangsbuchstaben dreier englischer Wörter: „Replace“, „Reduce“ und „Refine“. „Alternativ“ bedeutet, wenn immer möglich, tierversuchsfreie In-vitro-Methoden anzuwenden oder lebende Tiere durch nicht empfindungsfähige Versuchstiere zu ersetzen oder höhere Tiere durch niedere Tiere zu ersetzen. „Reduzieren“ bedeutet, die Zahl der verwendeten lebenden Tiere zu minimieren, wenn es keine Alternative gibt, die Auslastung der Versuchstiere zu verbessern und unnötige Wiederholungsversuche zu reduzieren. „Optimierung“ bedeutet, eine gute Versuchsumgebung für Tiere zu schaffen oder die Schmerzen und Beschwerden der Tiere so weit wie möglich zu reduzieren. Beispiele: Lassen Sie die Affen fernsehen, lassen Sie sie schaukeln, installieren Sie im Winter eine Heizung in ihren Unterkünften usw. Alle drei Jahre führt die Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) eine umfassende Überprüfung der Einrichtungen der entsprechenden Institutionen für Versuchstiere und des Tierschutzes durch und stellt Zertifikate aus.

Auch Tiere haben ein Leben, und so haben Modelltiere insgesamt große Opfer zum Wohle der Menschen gebracht. Der 24. April jeden Jahres ist der „Weltlabortiertag“.

Im Ausland veranstalten alle Universitäten und Forschungsinstitute, die Versuchstiere für Lehr- und wissenschaftliche Forschungsaktivitäten verwenden, jedes Jahr Gedenkfeiern für Versuchstiere, um der Versuchstiere zu gedenken, die ihr Leben für die menschliche Gesundheit geopfert haben.

▲Das „Denkmal für die Toten“ im Modelltierforschungsinstitut der Universität Wuhan (Foto aus dem Internet)

Viele medizinische Fakultäten in China errichten Grabsteine ​​für Versuchstiere, um der verstorbenen Tiere zu gedenken. Im Hof ​​des Model Animal Research Institute der Wuhan-Universität erinnert dieses „Denkmal“ an den Krieg ohne den Rauch des Schießpulvers.

Auf der Vorderseite der Steintafel steht „Den Versuchstieren gewidmet, die ihr Leben für die menschliche Gesundheit geopfert haben“, und auf der Rückseite heißt es „Insbesondere den 38 Rhesusaffen, die ihr Leben für die Erforschung von Impfstoffen und Medikamenten gegen SARS geopfert haben.“

Tiermodelle als letztes Mittel:

Es kann menschliche Krankheiten nicht wirklich simulieren

Wissenschaftler sind bereits in der Lage, im Labor bei einer Vielzahl von Tieren bestimmte Gene auszuschalten oder einzufügen. Können Tiermodelle jedoch wirklich menschliche Krankheiten simulieren?

Laut Science and Technology Daily sagte Elias Zelhony, der 2013 Direktor der National Institutes of Health (NIH) war, einmal: „Wir haben uns bei der Erforschung menschlicher Krankheiten zu weit vom Menschen entfernt. Die Entwicklung verschiedener Tiermodelle mithilfe gentechnisch veränderter Technologien hat in der Arzneimittelforschung keine Rolle gespielt. Wir sollten diese Vorstellung korrigieren und uns auf die Entwicklung neuer Lösungen konzentrieren, um die Biologie menschlicher Krankheiten durch die Erforschung des Menschen selbst zu verstehen.“

Im Jahr 2016 sprach Joseph Garner, Professor an der Stanford University School of Medicine, in einem Interview mit dem Magazin New Scientist erneut eine Warnung aus. Seiner Ansicht nach konzentriert sich die medizinische Forschung heute völlig auf die falschen Themen. Nur sehr wenige Medikamente in klinischen Tests können letztendlich auf den Markt gebracht werden, um Leben zu behandeln und zu retten. Ein wichtiger Grund besteht darin, dass Tiermodelle menschliche Krankheiten nicht wirklich simulieren können. Und nur wenige, wenn überhaupt, der Behandlungen, die in Tierstudien gut anschlagen, sind auch beim Menschen wirksam.

Einige Wissenschaftler sind zudem der Ansicht, dass dieser Ansatz, der sich in hohem Maße auf Tiermodelle stützt, die Arzneimittelentwicklung in die peinliche Lage bringt, „mehr Geld auszugeben, aber weniger Ergebnisse zu erzielen“.

Hinzu kommt das Problem, dass die von den Forschungsmanagementabteilungen festgelegten vereinfachten Standards für Versuchstiere, um die Kontrolle verschiedener Faktoren zu erleichtern, zu einem großen Nachteil geworden sind. Tatsache ist jedoch, dass der Mensch nicht statisch ist. Auch wenn ihre Lebensumgebung und Essgewohnheiten ähnlich sind, werden Menschen und dieselbe Person zu unterschiedlichen Zeiten nicht genau gleich sein. Hinzu kommt, dass Tiere in Krankheitsmodellen nicht immer einem einfachen Standard folgen können. Diese Standards haben dazu geführt, dass die Tierforschung immer weiter vom Kurs abkommt.

Tatsächlich ist sich die Wissenschaftsgemeinde seit Jahrzehnten der Gefahren einer Überstandardisierung bewusst. Bereits 1935 wies Ronald Fisher, ein berühmter mathematischer Biologe, in seiner Monographie „Experimental Design“ darauf hin: „Spezifische Standards für experimentelle Bedingungen werden oft als Allheilmittel propagiert, aber um einige Bedingungen innerhalb eines sehr engen Bereichs standardisierter Anforderungen zu erfüllen, können die experimentellen Ergebnisse oft nur eine einzige Information liefern, was in tatsächlichen Experimenten zu einem großen Nachteil wird und zum Scheitern führt.“

Als Antwort darauf sagte Chen Ceshi, dass die Menschen in der Realität nicht in der Lage seien, direkt Experimente durchzuführen, und daher tatsächlich mit der oben genannten Peinlichkeit konfrontiert seien.

Obwohl die Verwendung von Tiermodellen in der Forschung ein Dilemma darstellt, lässt sich aus der Geschichte der Arzneimittelentwicklung am Menschen nicht leugnen, dass Tiermodelle noch immer eine wichtige und unverzichtbare Drehscheibe für die Verknüpfung von Grundlagenforschung und klinischer Praxis darstellen.

Produziert von: Science Central Kitchen

Produziert von: Beijing Science and Technology News | Pekinger Wissenschafts- und Technologiemedien

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