Welche Bedeutung hat die erfolgreiche Induktion pluripotenter Stammzellen durch Medikamente?

Kürzlich veröffentlichten Ding Sheng, Liu Kang und Ma Tianhua von der Tsinghua-Universität als Co-Korrespondenzautoren in Nature Online eine Forschungsarbeit mit dem Titel „Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail“. Die Studie zeigte, dass eine Kombination aus drei kleinen Molekülen, TTNPB, 1-Azakenpaulllon und WS6, pluripotente Stammzellen (PSCs) von Mäusen in totipotente Stammzellen (TotiSCs) mit dem Potenzial zur Transformation in vollständige Organismen induzieren kann und dass die Totipotenz (intraembryonales und extraembryonales Differenzierungspotenzial) dieser induzierten Zellen im Labor aufrechterhalten werden kann. Wenn dieser Beweis zutrifft, wäre dies ein großer Durchbruch in der Menschheitsgeschichte. Lassen Sie uns, während wir diese guten Neuigkeiten weitergeben, heute aus fünf Blickwinkeln über dieses Experiment sprechen!

1. Hintergrund dieser Studie

2. Worum geht es in dieser Studie?

3. Diese Studie ähnelt der vorherigen Nature-Studie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften/HuaDa

4. Warum warten?

5. Wenn der Beweis wahr ist, welche Bedeutung hat das?

01. Hintergrund der Studie

Bevor wir beginnen, lassen Sie uns über den Hintergrund sprechen

Jeder sollte mit Stammzellen vertraut sein. Sie sind in der Lage, sich zu differenzieren oder, um es einfacher auszudrücken, sich in verschiedene Zelltypen zu verwandeln.

Natürlich kann es je nach Trockenheit in viele Kategorien unterteilt werden. Beispielsweise können sich die potentesten Stammzellen in alle Zelltypen differenzieren. Pluripotente Stammzellen sind in der Lage, sich in verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Natürlich gibt es auch multipotente Stammzellen, wie beispielsweise unsere hämatopoetischen Stammzellen. Theoretisch ist unsere befruchtete Eizelle die perfekteste Stammzelle. Wir Menschen beginnen mit einer befruchteten Eizelle und entwickeln uns schließlich zu einem vollständigen Individuum.

Allerdings gibt es mit Stammzellen ein Problem. In Wirklichkeit stehen sie vor einer größten Herausforderung: der Zeit. Im Laufe der Zeit differenzieren sich die Stammzellen des menschlichen Körpers allmählich und verlieren ihre Stammzelleneigenschaft. Beispielsweise gibt es im Blastozystenstadium viele Zellen mit starker Stammzellstruktur; zum Zeitpunkt der Geburt sind im Grunde nur noch einige pluripotente Stammzellen übrig und totipotente Stammzellen gelten im Allgemeinen als verschwunden. und wenn wir erwachsen werden, ist nur noch eine sehr kleine Zahl spezialisierter Stammzellen übrig, beispielsweise hämatopoetische Stammzellen.

Wenn Sie also bei einem Erwachsenen pluripotente oder totipotente Stammzellen finden möchten, gibt es keine Möglichkeit.

Wenn wir also in Schwierigkeiten stecken, müssen wir uns neue Wege zur Veränderung überlegen. Können wir Stammzellen also künstlich erzeugen? Dies bringt uns zu einem der heißesten Bereiche der heutigen Stammzellenforschung: künstlich erzeugte pluripotente Stammzellen.

Im Jahr 2006 veröffentlichte Shinya Yamanaka als Erster eine Studie in Cell, in der er erstmals Stammzellen aus reifen somatischen Zellen induzierte. Dabei handelt es sich um die berühmten künstlich erzeugten Stammzellen, für die er 2012 den Nobelpreis erhielt und damit beinahe den Rekord des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin brach. Schließlich ist der Verifizierungszyklus dieser Auszeichnung sehr lang.

Shinya Yamanaka verwendete vier Faktoren, nämlich Oct3/4, Sox2, Klf4 und c-Myc, die als Yamanaka-Faktoren bezeichnet werden, und verwendete dann virale Vektoren, um die vier Transkriptionsfaktoren in Zellen einzuführen.

Allerdings sind mit diesen Faktoren einige Probleme verbunden. Dazu gehören unter anderem der Krebsfaktor c-myc und der Transkriptionsfaktor KLF4. Auch virale Vektoren kommen zum Einsatz. Man kann sagen, dass „alle fünf Gifte vorhanden sind“. Obwohl man später davon ausging, dass es sich um ein allgemeines Risiko handelt, sollte man sich darüber im Klaren sein, dass diese Faktoren in der klinischen Anwendung mehr oder weniger wie Zeitbomben wirken. Wer weiß, ob diese Zellen eines Tages transplantiert werden und Krebs entsteht? Was ist der Sinn.

Daher besteht ein Zweig der Stammzellenforschung seit einigen Jahren darin, die Risiken dieser Faktoren zu überprüfen und nach neuen Faktoren zu suchen. So wurde beispielsweise 2017 in Science eine Studie veröffentlicht, die das Potenzial früher miRNA zur Erweiterung embryonaler Stämme aufzeigte. Daher entstand ein neuer Zweig: Können chemische Faktoren eingesetzt werden, da biologische Faktoren zu riskant sind?

Chemische Faktoren haben viele Vorteile. Sie sind beispielsweise einfach, klar und leicht zu erlernen. Darüber hinaus sind chemische Faktoren in der Praxis haltbarer als biologische Faktoren (denken Sie einmal darüber nach, biologische Arzneimittel unterliegen vielen Beschwerden, und das Spritzen von Insulin erfordert einen Kühlschrank und bestimmte Methoden und hat eine kurze Haltbarkeitsdauer, während Arzneimittel wie Metformin lange haltbar sind).

Die Operation ist einfach, Zeit und Raum lassen sich leicht kontrollieren, die Wirkung ist umkehrbar und die Probleme der genetischen Manipulation können vermieden werden. Dies ist ein heißes Feld: chemische Neuprogrammierung.

02. Was ist diese Forschung?

Wie wir bereits oben erwähnt haben, wäre es besser, nach chemischen Faktoren zu suchen, da viele Probleme mit biologischen Faktoren zusammenhängen. So kam es zur Recherche für diesen Artikel. Die Methode ähnelt der damals von Shinya Yamanaka verwendeten Methode, nämlich dem Screening.

Zunächst fanden sie mehr als 3.000 Kombinationen kleiner Moleküle aus Medikamenten und führten dann ein Screening in mehreren Runden durch (was nicht einfach war).

Schließlich fanden sie eine solche Kombination. Insgesamt gibt es drei kleine Moleküle, nämlich: TTNPB, 86 1-Azakenpaullon, WS6. Sie verwendeten jeweils einen der Anfangsbuchstaben und bildeten so den Kombinationsnamen TAW.

Schauen Sie sich die Wirkung dieses TAW an:

Im nächsten Schritt gilt es zu überprüfen, ob diese Faktoren wirksam sind. Sie nennen die durch chemische Faktoren induzierten Stammzellen chemisch induzierte totipotente Stammzellen (ciTotiSCs).

Wie im Bild oben gezeigt (eigentlich müssen Sie es nicht ansehen, es ist zu kompliziert).

Kurz gesagt, das Fazit lautet: Diese Strategie funktioniert wirklich! Da sie jedoch behaupten, pluripotente Stammzellen entwickelt zu haben, müssen wir sie natürlich vergleichen. Der nächste Schritt besteht also darin, mithilfe einer Reihe von Methoden zu vergleichen und festzustellen, ob es sich tatsächlich um pluripotente Stammzellen handelt.

Als Vergleichsobjekte dienen die von ihnen erzeugten ciTotiSCs, mESCs (embryonale Stammzellen der Maus) und Embryonen (Embryonen).

Die Schlussfolgerung ist, dass ciTotiSCs im Allgemeinen totipotenten Stammzellen sehr ähnlich sind. (Zur Erklärung: Der Entwicklungsprozess der befruchteten Eizelle durchläuft die Zygotenaktivierung, 2-4-8 bis zur Blastozyste usw. Wir gehen im Allgemeinen davon aus, dass es sich vor der Zygotenaktivierung im Gegensatz zu Stammzellen tatsächlich um eine große Mischung aus Spermien und Eizellen handelt.)

Tatsächlich führten sie Studien auf der Ebene des Transkriptoms, Epigenoms und Metaboloms durch, was derzeit im Grunde die strengsten Standards in der Omics-Forschung darstellt, und fanden heraus, dass in ciTotiSCs Hunderte von Schlüsselgenen aktiviert werden können und das Gesamtmuster dem von totipotenten Stammzellen sehr ähnlich ist. Einige mit pluripotenten Stammzellen assoziierte Gene sind in TAW-Zellen stummgeschaltet.

Ist es wirklich allmächtig? Da es behauptet, allmächtig zu sein, machen wir ein Tierversuch.

Als nächstes führten wir einige Entwicklungsexperimente durch, um zu sehen, wie allmächtig diese sogenannten omnipotenten Stammzellen sind.

Sie injizierten diese Zellen in frühe Mausembryonen, um ihr Differenzierungspotenzial in vivo zu beobachten.

Wie in der Abbildung oben gezeigt, wurde festgestellt, dass diese Zellen die Eigenschaften totipotenter Stammzellen aufweisen und sich bei Mäusen in intraembryonale und extraembryonale Linien differenzieren können und die Fähigkeit besitzen, sich zu einem Fötus und einer Plazenta zu entwickeln (die Plazenta ist sehr wichtig. Eines der größten Probleme von iPSCs besteht derzeit darin, dass sie sich nicht zu einer Plazenta entwickeln können, sodass es natürlich unmöglich ist, ein Leben von Grund auf neu zu beginnen).

Dies ist also wahrscheinlich der Inhalt des gesamten Papiers, nämlich die Verwendung chemischer Faktoren, um die Induktion pluripotenter Stammzellen zu erreichen.

03. Was ist der Unterschied zwischen dieser Forschung und der vorherigen Nature-Studie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften/BGI?

Viele denken vielleicht an eine andere Studie, die im März dieses Jahres gemeinsam von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Shenzhen BGI Life Sciences in Nature veröffentlicht wurde. Sie nutzten die somatische Zellinduktion, um menschliche pluripotente Stammzellen zu züchten, die dem dreitägigen Entwicklungszustand einer befruchteten Eizelle ähnelten.

Insgesamt ist beiden Studien gemeinsam, dass sie beide an künstlich erzeugten pluripotenten Stammzellen forschten und beide totipotente Stammzellen erzielten.

Der Unterschied ist:

1. Unterschiedliche Ausgangspunkte

Der vorherige Artikel begann mit der Induktion aus somatischen Zellen, während dieser Artikel der Tsinghua-Universität mit der Induktion aus embryonalen Stammzellen von Mäusen begann.

2. Verschiedene Endpunkte

Im vorherigen Artikel wurde angenommen, dass die induzierten Stammzellen etwa 3 Tage alt waren, also etwa 8 Zellen. In diesem Artikel geht es um 2 Zellen totipotenter Stammzellen, aus denen sich möglicherweise eine Plazenta entwickelt.

3. Trockenheitsprüfung

Der Artikel der Chinesischen Akademie der Wissenschaften/BGI zeigt, dass Zellen in etwa 3 Tagen gezüchtet werden können, hauptsächlich basierend auf Informatik, was auch eine Stärke von BGI ist.

Tsinghuas Artikel enthält nicht nur Bioinformatik, sondern, was noch wichtiger ist, eine experimentelle Verifizierung, die einen umfassenderen Nachweis der Allmacht liefert.

4. Verschiedene Arten

Dies ist in der Tat ein Faktor. Beispielsweise verwendet BGI menschliche Zellen, während Tsinghua Mauszellen verwendet.

5. Verschiedene Methoden

Ich werde hierauf nicht näher eingehen.

Tatsächlich gibt es einen weiteren ähnlichen Artikel von Deng Hongkui, der im April dieses Jahres in Nature veröffentlicht wurde: Chemische kleine Moleküle veranlassen die Umwandlung menschlicher adulter Zellen in pluripotente Stammzellen

Zum ersten Mal wurden kleine chemische Moleküle verwendet, um die Umprogrammierung menschlicher adulter Stammzellen in pluripotente Stammzellen zu induzieren.

04. Nobelpreisniveau? Lass die Kugeln eine Weile fliegen

Zu diesem Zeitpunkt fragten sich einige Internetnutzer, ob diese induzierte Stammzellenforschung Nobelpreiswürdig sei. Wir müssen in dieser Hinsicht weiterhin vorsichtig sein.

Es ist nichts, es tut nur weh. Denn es gab zuvor schon einmal einen berühmten Fall, nämlich den von Haruko Obokata. Wie bereits im Hintergrund erwähnt, sind alle schon immer über die potenziellen Risiken besorgt, die durch die biologischen Faktoren des Yamanaka-Faktors entstehen. Nachdem Shinya Yamanaka die Zelle veröffentlicht hatte, begannen alle, nach chemischen Methoden zu suchen, um sie zu induzieren.

Zu Beginn war die Forschungsgruppe um Haruko Obokata führend auf diesem Gebiet. Sie suchte nach Zelltransformationen, die durch Umweltstressbedingungen verursacht werden, und entdeckte schließlich, dass ein niedriger pH-Wert „universelle Zellen“ (STAP-Zellen) induzieren kann. Damals war sie von einem Heiligenschein umgeben und wurde von der ganzen Welt gelobt. Sie galt als eine weitere Nobelpreisträgerin. Darüber hinaus war Obokata Haruko sehr schön und daher äußerst beliebt.

Es stellte sich jedoch heraus, dass dies alles eine Fälschung war, und Obokata Haruko brach zusammen. Dieser Zusammenbruch brachte nicht nur ihr, sondern auch ihrem Mentor Schande, der aus Entschuldigung Selbstmord beging.

Die Auswirkungen waren mit denen des späteren Betrugs mit myokardialen Stammzellen vergleichbar, und zwar in einem solchen Ausmaß, dass das gesamte Fachgebiet der chemischen Induktion gegenüber sehr vorsichtig geworden ist.

Meine persönliche Meinung zu dieser Studie lautet also weiterhin: Abwarten.

Aber wenn sich herausstellt, dass es wahr ist, wäre das ein großer Durchbruch.

Wie in der Zusammenfassung angegeben:

Es bleibt jedoch eine Herausforderung, ob und wie TotiSCs, die den Beginn eines Lebens darstellen, in vitro in Abwesenheit von Keimbahnzellen etabliert werden können.

05. Was bedeutet das?

Lassen Sie mich die Originalworte des Autors verwenden:

Unser chemischer Ansatz zur Induktion und Erhaltung von TotiSCs bietet ein definiertes In-vitro-System zur Manipulation und zum Verständnis des totipotenten Zustands im Hinblick auf die Entstehung von Leben aus Nicht-Keimbahnzellen.

Eine davon ist die Schaffung von Leben außerhalb der Keimbahn, d. h. die Schaffung von Leben ohne Verwendung von Keimzellen (natürlich ist dies nicht ganz dasselbe wie „Venter“).

Eins ist definiert.

Schließlich sind rationale und freundliche Diskussionen willkommen. Wenn Sie meinen, ich liege falsch, müssen Sie Recht haben.