Sind Sie ein geselliger Mensch oder ein Mensch mit Angst vor der Gesellschaft? Den Darm entscheiden lassen?

In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler erkannt, dass zwischen Darm und Gehirn ein starkes Zusammenspiel besteht. Beispielsweise werden bestimmte Arten von Darmgeschwüren mit einer Verschlechterung der Symptome bei Parkinson-Patienten in Verbindung gebracht. Darüber hinaus ist Klinikern seit langem bekannt, dass Magen-Darm-Erkrankungen häufiger bei Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASD) auftreten.

„ Nicht nur das Gehirn beeinflusst den Darm, sondern der Darm kann auch das Gehirn stark beeinflussen “, sagt Kara Margolis, Kindergastroenterologin am Langone Health der New York University. Es ist jedoch unklar, wie genau sich diese beiden anatomisch getrennten Organe gegenseitig beeinflussen.

In einem Anfang November in PLOS Biology veröffentlichten Artikel stellten Forscher fest, dass Zebrafische ohne Darmmikrobiota viel weniger sozial waren als Zebrafische, deren Därme mit Mikrobiota besiedelt waren, und dass sich dieser Unterschied in ihrer Gehirnstruktur widerspiegelte. Ein weiterer verwandter Artikel, der Ende September dieses Jahres in BMC Genomics veröffentlicht wurde, beschrieb ebenfalls die molekularen Eigenschaften von Neuronen, die von der Darmflora beeinflusst werden.

Philip Washbourne, Molekularbiologe an der University of Oregon und einer der leitenden Forscher der neuen Studie, hat die letzten zwei Jahrzehnte damit verbracht, Gene zu untersuchen, die an Autismus und der Entwicklung des Sozialverhaltens beteiligt sind. Er und sein Laborteam suchten nach einem neuen Modellorganismus , der soziales Verhalten zeigte und schneller und einfacher zu züchten war als ihre erste Wahl: Mäuse. „Können wir das mit Fisch machen?“ erinnert er sich und sagt dann: „Versuchen wir, es bei Fischen zu quantifizieren und sehen wir, ob wir einen Parameter finden, mit dem wir messen können, wie freundlich ein Fisch ist.“

Die Geschichte der sterilen Fische

Zebrafische werden seit langem häufig in der genetischen Forschung eingesetzt. Sie vermehren sich schnell und sind von Natur aus soziale Wesen. Im Alter von zwei Wochen beginnen Zebrafische, in Gruppen von 4 bis 12 Fischen zu schwimmen. Zebrafische sind bis zum Erwachsenenalter durchsichtig, sodass Forscher ihre innere Entwicklung beobachten können, ohne sie sezieren zu müssen , was bei Säugetiermodellen wie Mäusen einfach unmöglich ist.

Die Embryonen, die das Team für seine Experimente verwendete, stammten von „sterilen“ Zebrafischen, denen ein Darmmikrobiom fehlte. Unmittelbar nach dem Schlüpfen der Fische impften die Forscher einige von ihnen mit einer Mischung gesunder Darmbakterien. Die übrigen Fische wurden eine Woche später geimpft, sodass sie sich bereits in einem frühen Stadium ihrer Entwicklung in einem „sterilen“ Stadium befanden.

Zebrafische, die bei der Geburt mit Bakterien geimpft wurden, begannen im Alter von etwa 15 Tagen wie erwartet, sich in Gruppen zusammenzuschließen, während sich bei Zebrafischen, deren Entwicklung in einem keimfreien Zustand begann, „ erschreckenderweise keine Gruppen zusammenschlossen “, sagte Judith Eisen, Neurowissenschaftlerin an der University of Oregon und eine der Autorinnen der Studie. Selbst als diese Fische anschließend mit Darmmikroben geimpft wurden, konnten sie nicht das gleiche Maß an Sozialität erreichen wie ihre Artgenossen.

Eisen, Washburn und ihr Team untersuchten die Gehirne der Fische und stellten zwischen den beiden Fischgruppen deutliche Unterschiede in der Gehirnstruktur fest. Bei Zebrafischen, die ihre erste Lebenswoche in einem „keimfreien“ Zustand verbrachten, zeigten sich mehr Verbindungen zwischen einer Gruppe von Vorderhirnneuronen, die das Sozialverhalten der Fische beeinflussen . Gleichzeitig war auch die Zahl der Mikroglia in diesem Zellverband deutlich reduziert. Mikroglia sind eine Art neuronaler Immunzellen, die für die Beseitigung von Müll im Gehirn verantwortlich sind. „Das sind große Veränderungen im Nervensystem“, sagte Eisen.

Die Linien zeigen die Wege, die Zebrafische in speziellen Versuchsbecken nehmen. Fische, die mit einem normalen Mikrobiom aufgezogen wurden (oben), verbrachten mehr Zeit in der Nähe der transparenten Trennwand im Tank, um den Fischen auf der anderen Seite der Trennwand nahe zu sein. Allerdings waren unter „sterilen“ Bedingungen (siehe unten) aufgezogene Fische weniger gesellig und schwammen planloser. (Bildquelle: Originalarbeit)

Das Forschungsteam stellte die Hypothese auf, dass gesunde Darmmikroben irgendwie das starke Wachstum der Mikroglia im Gehirn des Zebrafisches fördern. Dann, während bestimmter kritischer Entwicklungsphasen, fungieren diese Mikroglia als Gärtner und beschneiden die wild verzweigten Arme der Neuronen. Ohne Mikroglia, die diese Zweige beschneiden, würden die sozialen Neuronen im Gehirn der Fische sich verheddern und wuchern wie ein ungepflegter Busch. Es ist unklar, wie Darmmikroben Signale an das sich entwickelnde Gehirn senden, um diese Effekte hervorzurufen. Bakterien setzen eine große Vielfalt an Chemikalien frei und theoretisch könnte jede Verbindung, die klein genug ist, die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Es ist jedoch auch möglich, dass Immunzellen auf ihrem Weg zwischen Darm und Gehirn Signalmoleküle transportieren oder dass bestimmte Signale über den Vagusnerv vom Darm zum Gehirn gelangen.

Darmmikroben bei anderen sozialen Tieren

Derselbe Mechanismus könnte auch bei anderen Wirbeltieren, einschließlich dem Menschen, am Werk sein. Gemeinschaft ist eine gängige Überlebensstrategie in der Tierwelt. „Dies ist ein evolutionär konserviertes Verhalten“, sagt Livia Hecke Morais, Biologin am California Institute of Technology.

In einem im November dieses Jahres in Frontiers in Microbiology veröffentlichten Artikel sammelten Forscher Stuhlproben von einer Gruppe Rhesusaffen auf der Insel Santiago vor der Küste Puerto Ricos und verwendeten die Dauer der gegenseitigen Fellpflege sowie die Anzahl der Partner als Indikatoren für die Sozialkompetenz. Die Studie ergab, dass einige Bakterien, die sich positiv auf die Immunität des Wirtes auswirken (wie Faecalibacterium und Prevotella), im Kot von Rhesusaffen mit besseren sozialen Fähigkeiten häufiger vorkommen , während die typischen pathogenen Bakterien – Streptococcus – im Kot unsozialer Rhesusaffen häufiger vorkommen. Gleichzeitig waren einige Gattungen von Darmbakterien, die bei Menschen mit Autismus reduziert sind, bei den ungeselligen Makaken ebenfalls weniger häufig.

Allerdings wird in diesem Artikel nicht geklärt, ob die soziale Fähigkeit die Darmmikrobiota von Makaken beeinflusst, oder ob die Darmmikrobiota wiederum die soziale Fähigkeit beeinflusst oder ob sich beides gegenseitig beeinflusst. Doch die frühere Entdeckung von Washburn und Eisen, dass bei Mäusen soziale Neuronen fast identisch mit denen von Zebrafischen sind, könnte bedeuten, dass der Einfluss der Darmmikrobiota von Zebrafischen auf die sozialen Fähigkeiten auch bei Säugetieren in gleicher Weise auftreten könnte. „Wenn man bei Fischen und Mäusen den gleichen Zelltyp findet, findet man wahrscheinlich auch beim Menschen den gleichen Zelltyp“, sagte Washburn.

Bild anzeigen: Zebrafische beginnen normalerweise im Alter von etwa zwei Wochen, sich in Schulen zu sozialisieren (Quelle: Lynn Ketchum/University of Oregon)

Moraes weist jedoch darauf hin, dass weder Zebrafische noch Mäuse perfekte Analogien für den Menschen seien . Die Nervenbahnen bei Fischen und Mäusen seien etwas unterschiedlich, sagte sie, und die Arten hätten unterschiedliche Darmmikrobiome, die möglicherweise unterschiedliche chemische Signale aussenden. Dennoch ist das Prinzip wahrscheinlich auf verschiedene Organismengruppen allgemein anwendbar. Es sei weiterhin möglich, dass von verschiedenen Mikroben produzierte Chemikalien die Anzahl der Mikroglia im Gehirn von Zebrafischen, Mäusen, Menschen oder anderen Tieren beeinflussen könnten, sagte Eisen. Sie stimmte jedoch auch zu, dass es gefährlich sei, verschiedene Arten direkt miteinander zu vermischen, und dass Modellorganismen „nicht genau dasselbe seien wie Menschen.“

Diversität der Darmmikrobiota

In der Zukunft hoffen Eisen, Washburn und ihr Forschungsteam, genau herauszufinden, wie die Darmmikroben des Zebrafisches Signale an das Gehirn senden. Sie möchten außerdem feststellen, wie lang die sensible Phase der neurologischen Entwicklung ist, um herauszufinden, ob frühe Eingriffe in den Darm die Gehirnentwicklung wieder in Gang bringen können. Letztlich hoffen sie, dass die Forschung zu einem tieferen Verständnis der Entstehung neurologischer Entwicklungsstörungen in der Bevölkerung führen wird, so schwierig das auch sein mag.

„Das Problem ist, dass diese Hypothese an Menschen getestet werden muss “, sagt Margolis, „und das ist eine Herausforderung.“ Die Planung einer klinischen Studie zu einer Darmintervention bei Säuglingen wäre schwierig, da Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störungen oft erst im Alter von 7 Jahren oder älter diagnostiziert werden, also wahrscheinlich lange nachdem das kritische Zeitfenster, in dem Interventionen bei kleinen Kindern Wirkung zeigen, bereits abgelaufen ist.

Eine im Jahr 2017 mit 18 Kindern im Alter zwischen 7 und 16 Jahren mit einer Autismus-Spektrum-Störung durchgeführte klinische Studie ergab jedoch, dass sich nach einer zehnwöchigen Mikrobiota-Transfertherapie, bei der eine bestimmte Dosis standardisierter menschlicher Darmmikrobiota oral oder rektal verabreicht wurde, das mit der Autismus-Spektrum-Störung verbundene Verhalten der Kinder deutlich verbesserte und innerhalb von acht Wochen nach Behandlungsende keine Rückbildung der Krankheit eintrat. Dies könnte darauf hindeuten, dass das Zeitfenster für Interventionen länger ist als erwartet.

Die in dieser klinischen Studie verwendete standardisierte menschliche Darmmikrobiota wurde aus dem Stuhl gesunder Personen als Ausgangsmaterial hergestellt. Allerdings kann die Mikrobiota verschiedener Personen erheblich variieren, sogar innerhalb derselben Spezies. Die Darmflora zweier Menschen, die in jeder Hinsicht identisch erscheinen, kann sich um mehr als 70 % unterscheiden. Um eine neurologische Entwicklungsstörung zu diagnostizieren, reicht es laut Margolis nicht aus, lediglich das Mikrobiom einer Person zu untersuchen. „ Es gibt kein Mikrobiom, das das Autismus-Mikrobiom ist .“ Washburn ist der Ansicht, dass es nahezu unmöglich wäre, in eine Entwicklungsphase des Menschen einzugreifen, in der dieser empfindlich auf Darmmikroben reagiert. „Ich glaube nicht, dass wir einem Allheilmittel näher gekommen sind“, sagt er. Doch wenn wir in der Lage wären, die Auswirkungen des Darms auf das Gehirn auch nur ansatzweise zu beschreiben, könnte dies dazu beitragen, dieses unglaublich komplexe menschliche Mysterium zu entschlüsseln. Für den Moment, sagte er, sei das genug.