AlphaFold geht über die Proteinfaltung hinaus und wird die nächste Ära der „digitalen Biologie“ vorantreiben?

AlphaFold, das die Biowissenschaften revolutionierte, wurde erneut aktualisiert——

Die Genauigkeit wird erheblich verbessert und die Abdeckung von Proteinen auf andere Biomoleküle, einschließlich Liganden, erweitert.

Seit seiner Veröffentlichung im Jahr 2020 hat AlphaFold unser Verständnis von Proteinen und ihren Wechselwirkungen revolutioniert und einen wichtigen Meilenstein in der Proteinforschung markiert.

Heute erklärte Google DeepMind in seinem offiziellen Blog, dass AlphaFold durch die gemeinsamen Anstrengungen von ihnen und dem Isomorphic Laboratory auf die nächste Generation aktualisiert wurde, was eine solidere Grundlage für die Anwendung von KI in den Biowissenschaften schaffen wird.

Es wird berichtet, dass das AlphaFold-Modell der neuen Generation fast alle Moleküle in der Proteindatenbank (PDB) vorhersagen kann und seine Vorhersagegenauigkeit bis auf die atomare Ebene reichen kann.

Es ermöglicht nicht nur ein neues Verständnis mehrerer wichtiger Klassen von Biomakromolekülen, sondern verbessert auch die Vorhersagegenauigkeit erheblich. Zu diesen Biomakromolekülklassen gehören Liganden (kleine Moleküle), Proteine, Nukleinsäuren (DNA und RNA) und Biomakromoleküle mit posttranslationalen Modifikationen (PTMs). Diese Strukturtypen und -komplexe sind für das Verständnis der biologischen Mechanismen innerhalb von Zellen von entscheidender Bedeutung.

Google DeepMind sagte, dass die erweiterte Funktionalität und Leistung dieses Modells dazu beitragen werden, Durchbrüche im biomedizinischen Bereich zu beschleunigen und die Menschheit in die nächste Ära der „digitalen Biologie“ zu katapultieren. Es bietet neue Erkenntnisse und Plattformen für funktionelle Studien zu Krankheitsverläufen, Genomik, biologisch erneuerbaren Materialien, Pflanzenimmunität, potenziellen therapeutischen Zielen, Mechanismen der Arzneimittelentwicklung sowie Protein-Engineering und synthetischer Biologie.

AlphaFold hat einen grundlegenden Durchbruch bei der Vorhersage von Einzelkettenproteinen erzielt. AlphaFold-Multimer wurde auf Komplexe aus mehreren Proteinketten erweitert. AlphaFold2.3 verbessert nicht nur die Leistung, sondern erweitert auch die Abdeckung auf größere Komplexe.

Im Jahr 2022 ging AlphaFold eine Partnerschaft mit dem Europäischen Bioinformatik-Institut (EMBL-EBI) ein, um die Strukturvorhersagen von AlphaFold für fast alle der wissenschaftlichen Gemeinschaft bekannten katalogisierten Proteine ​​kostenlos über die AlphaFold Protein Structure Database verfügbar zu machen.

Bis heute haben 1,4 Millionen Benutzer aus mehr als 190 Ländern auf die AlphaFold-Datenbank zugegriffen, und Wissenschaftler auf der ganzen Welt haben die Vorhersagen von AlphaFold genutzt, um die Forschung in verschiedenen Bereichen voranzutreiben, von der Beschleunigung der Entwicklung neuer Malaria-Impfstoffe über die Förderung der Entdeckung von Krebsmedikamenten bis hin zur Entwicklung plastikfressender Enzyme zur Lösung von Umweltverschmutzungsproblemen.

In dieser Studie demonstrierte Google DeepMind die außergewöhnliche Fähigkeit von AlphaFold, präzise Strukturen jenseits der Proteinfaltung vorherzusagen. Es können hochpräzise Strukturvorhersagen für Liganden, Proteine, Nukleinsäuren und posttranslationale Modifikationen getroffen werden.

Abbildung | Leistung von Protein-Ligand-Komplexen, Proteinen, Nukleinsäuren und kovalenten Modifikationen

Darüber hinaus hat die Anwendung von AlphaFold auch das Feld der Arzneimittelforschung erweitert.

Das neueste Modell übertrifft AlphaFold2.3 und Industriestandards bei Proteinstrukturproblemen, die für die Arzneimittelforschung relevant sind, deutlich, wobei besonderes Augenmerk auf seine Leistung bei der Vorhersage der Antikörperbindung gelegt wird.

Herkömmliche Methoden verwenden starre Proteinstrukturen und Dockingmethoden, um Protein-Liganden-Strukturen vorherzusagen. Das AlphaFold-Modell der neuen Generation benötigt diese Vorabinformationen jedoch nicht, weist jedoch eine höhere Genauigkeit auf und definiert die Standards für die Vorhersage von Protein-Liganden-Strukturen neu, sodass Proteine ​​mit bisher unbekannten Strukturen vorhergesagt werden können.

Darüber hinaus verfügt das Modell über die Fähigkeit, die Positionen aller Atome gemeinsam zu modellieren, wodurch die Flexibilität von Proteinen und Nukleinsäuren bei der Interaktion mit anderen Molekülen besser sichtbar gemacht werden kann.

Darüber hinaus liegen die vom Modell vorhergesagten Strukturen in den jüngsten, kürzlich veröffentlichten Therapiefällen sehr nahe an den in den Fallexperimenten ermittelten Strukturen, einschließlich der Bindung von Anti-Krebs-Molekülen (PORCN), der kovalenten Ligandenbindung wichtiger Krebsziele (KRAS) und der Strukturvorhersage allosterischer Lipidkinase-Inhibitoren (PI5P4Kγ).

Abbildung | Strukturvorhersagen von PORCN, KRAS und PI5P4Kγ. Die neuen Vorhersagen des AlphaFold-Modells sind in Farbe und die Vorhersagen des Fallexperiments in Grau.

Berichten zufolge wendet Isomorphic Labs das AlphaFold-Modell der neuen Generation auf die Entwicklung therapeutischer Arzneimittel an, um schnell und präzise verschiedene Arten makromolekularer Strukturen beschreiben zu können, die für die Behandlung von Krankheiten von großer Bedeutung sind.

Darüber hinaus kann das Modell nach der Freigabe der Simulation von Proteinen, Liganden, Nukleinsäuren und posttranslationalen Modifikationsstrukturen ein schnelleres und genaueres Werkzeug für die biologische Grundlagenforschung bereitstellen.

Beispielsweise verfügt CasLambda in der Struktur, in der es an crRNA und DNA gebunden ist, über dieselben Genbearbeitungsfunktionen wie das CRISPR-Cas9-System, das oft als „Genschere“ bezeichnet wird und mit dem Forscher die DNA von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen verändern können. Aufgrund seiner geringeren Größe ist CasLambda möglicherweise effizienter bei der Genbearbeitung.

Abbildung | Vorhergesagte Struktur der CasLambda-Bindung an crRNA und DNA

Die Fähigkeit der neuen Generation von AlphaFold, solche komplexen Systeme zu modellieren, lässt darauf schließen, dass KI uns helfen kann, diese Art von Mechanismen besser zu verstehen und ihre Anwendung in der Therapie zu beschleunigen.

Wie es im Blogbeitrag heißt: „Googles AlphaFold-Modell der nächsten Generation birgt unbegrenztes Potenzial für die Wissenschaft und wird ein tieferes wissenschaftliches Verständnis der Natur ermöglichen. Dieser enorme Fortschritt läutet die vielversprechenden Aussichten der KI in den Biowissenschaften ein und bietet eine starke Unterstützung für zukünftige wissenschaftliche Forschung.“

Referenzlinks:

https://deepmind.google/discover/blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/

https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

Autor: Yan Yimi

Herausgeber: Academic