Paclitaxel stammt aus dem „Nationalschatz des Pflanzenreichs“ und stellt den „Heiligen Gral“ der synthetischen Wissenschaft dar. Es ist außergewöhnlich!

Produziert von: Science Popularization China

Autor: Denovo

Hersteller: China Science Expo

Im Herbst erscheinen in Garten- und Bonsaipflanzen oft einige kleine rote Früchte. Was Sie jedoch vielleicht nicht wissen: Es handelt sich tatsächlich um eine national geschützte Pflanze erster Klasse – die Eibe. Diese Pflanze hat nicht nur ein elegantes und charmantes Aussehen, sondern ist auch eine natürliche Quelle des Krebsmedikaments „Paclitaxel“. Man kann sagen, dass es ein Schatz im Pflanzenreich ist.

Eibe

(Bildquelle: pixabay)

Paclitaxel hat aufgrund seines einzigartigen Antikrebsmechanismus viel Aufmerksamkeit erregt. Der Prozess von der Entdeckung bis zur klinischen Anwendung hat die Beharrlichkeit der Wissenschaftler und ihre Durchbrüche in der Krebsbekämpfungstechnologie unter Beweis gestellt.

Warum kann Paclitaxel Krebs bekämpfen?

Von den späten 1950er bis zu den frühen 1960er Jahren sammelten amerikanische Wissenschaftler weltweit mehr als 35.000 Pflanzenproben, um nach Verbindungen mit krebshemmender Wirkung in Pflanzen zu suchen[7]. Im Jahr 1962 sammelte der Botaniker Arthur S. Barclay Rindenproben von Pazifischen Eiben im US-Bundesstaat Washington. Die Proben wurden dann zur Prüfung auf Antikrebswirkung an das Chemielabor des National Cancer Institute (NCI) geschickt.

Im Jahr 1964 entdeckte das Team um Mansukh C. Wani und Monroe E. Wall, dass eine aus Eibenrinde gewonnene Substanz eine starke Zytotoxizität gegenüber bestimmten Krebszelllinien aufwies. Sie nannten es Paclitaxel und verwendeten Kernspinresonanz und Massenspektrometrie, um seine chemische Struktur zu bestimmen.

Struktur von Paclitaxel

(Bildquelle: Dokument 3)

In den 1970er und 1980er Jahren erforschten Wissenschaftler eingehend den Antikrebsmechanismus von Paclitaxel und deckten nach und nach seinen Wirkungsmechanismus auf. Sein Hauptangriffspunkt ist das Mikrotubuli-Protein in Zellen. Tubulin ist der Kernbestandteil der Zellmikrotubuli und spielt eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung, dem Materialtransport und der Aufrechterhaltung der Zellmorphologie.

Im Gegensatz zu normalen Zellen teilen sich Krebszellen aufgrund ihres unkontrollierten Wachstums ständig und weisen die Eigenschaft der unbegrenzten Vermehrung auf. Paclitaxel kann die Depolymerisation von Mikrotubuli hemmen, indem es an die β-Untereinheit von Tubulin bindet und dadurch die normale Teilung und Vermehrung von Krebszellen stört. Darüber hinaus kann Paclitaxel die Proliferation von Krebszellen hemmen, indem es Apoptose-bezogene Signalwege induziert.

Mikrotubuli-Struktur und Färbung

(Bildquelle: Wikipedia)

Wo ist Paclitaxel erhältlich?

Der duale Wirkmechanismus von Paclitaxel macht es zu einem wichtigen Medikament zur Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs und Eierstockkrebs. Allerdings bringt diese bahnbrechende Entdeckung auch enorme Herausforderungen hinsichtlich der Ressourcen mit sich: Wie kann Paclitaxel effizient und nachhaltig gewonnen werden?

Empfohlene Behandlungsmöglichkeiten

(Bildquelle: „Expertenkonsens zur klinischen Anwendung der taxanbasierten dosisdichten Chemotherapie in China“)

Jeder Krebspatient benötigt etwa 2,5–3 Gramm Paclitaxel. Dies mag auf den ersten Blick nicht viel erscheinen, doch für die Extraktion dieser Dosis sind möglicherweise viele Blätter Eibenrinde erforderlich. Statistiken zufolge müssen in den USA jedes Jahr über 300.000 Eiben gefällt werden, um den jährlichen Behandlungsbedarf von Eierstockkrebspatientinnen zu decken. Der natürliche Wachstumszyklus der Eibe ist jedoch sehr langsam. Es dauert Hunderte von Jahren, bis aus einem Setzling ein großer Baum wird. Er wird der „Große Panda“ unter den Pflanzen genannt.

Angesichts dieser Herausforderung haben sich seit den 1980er Jahren Wissenschaftler für organische Synthese aus mehr als 60 Forschungsteams auf der ganzen Welt der Erforschung von Paclitaxel gewidmet. Das Paclitaxel-Molekül enthält jedoch eine komplexe Achtring-Sechsring-Vierring-Struktur und seine Synthese ist äußerst schwierig. Daher wird die Synthese von Paclitaxel auch als „Heiliger Gral“ auf dem Gebiet der organischen Totalsynthese bezeichnet.

Wichtige Zeitpunkte in der Entwicklung von Paclitaxel

(Fotoquelle: Southern University of Science and Technology News Network)

Im Jahr 1994 schlossen das Team von Elias J. Corey am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center und das Team von Kyriacos Costa Nicolaou am Scripps Research Institute nacheinander die Totalsynthese von Paclitaxel ab (d. h. die Synthese komplexer organischer Moleküle von Grund auf unter Verwendung einfacher chemischer Ausgangsstoffe). Allerdings ist ihr Syntheseweg kompliziert, er erfordert mehr als 40 Reaktionsschritte und die Ausbeute liegt unter 0,01 %.

Auf dieser Grundlage haben Wissenschaftler aus den USA, Japan und China in den letzten vier Jahrzehnten weiterhin hart gearbeitet und 11 Totalsynthesewege für Paclitaxel entwickelt. Erwähnenswert ist, dass das chinesische Forschungsteam um Li Chuangchuang ein effizientes Syntheseschema vorgeschlagen hat, das nur 27 Schritte erfordert. Dieses Schema hat sich zum Weg mit den wenigsten Syntheseschritten entwickelt und die Syntheseeffizienz erheblich verbessert.

Aufgrund der hohen Kosten und der geringen Ausbeute wurde die Totalsynthese jedoch nicht sofort in der industriellen Produktion eingesetzt. Derzeit wird bei der industriellen Produktion von Paclitaxel hauptsächlich die Strategie der Semisynthese angewendet (wobei komplexe Verbindungen, die aus natürlichen Quellen gewonnen werden, als Ausgangsmaterialien verwendet und dann durch eine Reihe chemischer Reaktionen in die Zielverbindungen umgewandelt werden). Das Schlüsselzwischenprodukt, 10-Deacetylbaccatin III, wird zunächst aus den Zweigen und Blättern der Eibe isoliert und dann durch eine vierstufige chemische Umwandlung Paclitaxel synthetisiert. Durch die halbsynthetische Technologie wird der Bedarf an Eibenrinde erheblich reduziert und gleichzeitig der Ertrag und die Nachhaltigkeit von Paclitaxel verbessert.

Lösen Sie das Engpassproblem

Allerdings ist die Semisynthese immer noch durch den langen Wachstumszyklus von Taxus chinensis begrenzt, was es schwierig macht, den wachsenden klinischen Bedarf zu decken. Zu diesem Zweck haben Wissenschaftler in den letzten Jahren ihren Forschungsschwerpunkt auf vielversprechendere Biotechnologie-Technologien verlagert, um diesen Engpass zu überwinden.

Im Jahr 2024 arbeiteten das Team von Professor Lei Xiaoguang von der Peking-Universität und das Team von Forscher Yan Jianbin von der Chinesischen Akademie der Agrarwissenschaften sowie weitere in- und ausländische Teams zusammen, um mithilfe verschiedener technischer Mittel die Synthese von 10-Deacetylbaccatin III in Tabak erfolgreich durchzuführen und so das seit langem bestehende „Engpass“-Problem des Paclitaxel-Biosynthesewegs zu lösen.

Darüber hinaus hat sich auch die chinesische Regierung auf die nachhaltige Nutzung der Eibenressourcen konzentriert. Das Unternehmen hat in Yunnan, Guangxi, Zhejiang und Nordostchina großflächige Eibenpflanzungen eingerichtet und eine Reihe von Maßnahmen ergriffen, um sein Wachstum zu beschleunigen. Durch künstliche Anbautechnologie kann der Wachstumszyklus der Eibe in der Regel auf 15–20 Jahre verkürzt werden, was den Zeitaufwand im Vergleich zur natürlichen Eibe erheblich reduziert und eine wichtige Unterstützung für die nachhaltige Produktion von Paclitaxel darstellt.

Auf der Eibenpflanzbasis leiten Forscher Arbeiter zur Ernte an

(Fotoquelle: Guangming Online)

Wurde Paclitaxel bereits klinisch eingesetzt?

Damit Paclitaxel wirklich klinisch anwendbar ist, muss ein großes Problem überwunden werden: Paclitaxel ist in Wasser fast vollständig unlöslich, was die direkte intravenöse Injektion erschwert.

Frühe Wissenschaftler lösten Paclitaxel in Polyoxyethylen-Rizinusöl auf. Dadurch wurde zwar die Löslichkeit und Stabilität von Paclitaxel bis zu einem gewissen Grad verbessert, das Lösungsmittel könnte jedoch bei Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen, die in schweren Fällen sogar lebensbedrohlich sein können.

Laut Statistik ist die Häufigkeit leichter allergischer Reaktionen höher und die Häufigkeit schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen liegt bei etwa 1 bis 2 %. Um das Risiko zu verringern, ist in der klinischen Praxis üblicherweise die kombinierte Anwendung von Steroiden und Antihistaminika zur Vorbehandlung vor der Injektion erforderlich, dieses Problem schränkt den Einsatz von Medikamenten jedoch immer noch stark ein.

Um dieses Problem zu lösen, entwickelte der chinesisch-amerikanische Arzt Patrick Soon-Shiong Chan erfolgreich albumingebundenes Paclitaxel. Bei Albumin-Paclitaxel wird das Medikament mittels Nanotechnologie mit menschlichem Serumalbumin kombiniert und transportiert Paclitaxel durch Albumin präzise in das interstitielle Gewebe von Tumorzellen, wodurch Tumorzellen abgetötet werden. Diese Technologie vermeidet nicht nur Allergieprobleme, sondern ermöglicht es den Medikamenten auch, den Tumor konzentrierter zu erreichen und so eine bessere und präzisere Wirkung zu erzielen. Gleichzeitig ist Albumin ein im menschlichen Körper vorkommendes Protein, das vom Körper leichter abgebaut und absorbiert werden kann, wodurch die Nebenwirkungen erheblich reduziert und die Chemotherapie sicherer und wirksamer wird.

Wirkmechanismus von Nab-Paclitaxel

(Bildquelle: Dokument 6)

Zusätzlich zu Albumin-gebundenem Paclitaxel haben Wissenschaftler auch Kombinationsformen entwickelt, wie etwa Paclitaxel-Liposomen, die „Paclitaxel in Liposomen einkapseln“ und Docetaxel, dem „hydrophile Gruppen hinzugefügt wurden“. Jedes von ihnen verfügt über einzigartige technische Eigenschaften und einen klinischen Anwendungswert.

Derzeit ist die klinische Anwendung von Paclitaxel in meinem Land sehr weit fortgeschritten und wird häufig bei der Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt. Inländische Pharmaunternehmen fördern aktiv die Forschung, Entwicklung und Produktion von Paclitaxel-Präparaten, darunter traditionelle Paclitaxel-Injektionen auf Lösungsmittelbasis sowie Albumin-Paclitaxel und andere Varianten.

Durch die kontinuierliche Verbesserung der Produktionskapazität und die kontinuierliche Weiterentwicklung der Technologie ist die Marktversorgung mit Paclitaxel-Präparaten in China zunehmend stabiler geworden. Dadurch wird nicht nur der wachsende klinische Bedarf in China gedeckt, sondern das Produkt wird auch schrittweise auf den internationalen Markt exportiert.

Darüber hinaus wurden Paclitaxel-Injektion, Docetaxel (Docetaxel) und Albumin-gebundenes Paclitaxel in den „Arzneimittelkatalog 2022“ der Nationalen Gesundheitssicherheitsbehörde und des Ministeriums für Humanressourcen und soziale Sicherheit aufgenommen, wodurch die wirtschaftliche Belastung der Patienten verringert und die Zugänglichkeit und Nutzungsrate von Arzneimitteln weiter verbessert wird.

Paclitaxel-verwandte Medikamente wurden in die Krankenversicherung aufgenommen

(Bildquelle: Abfrage des Arzneimittelkatalogs der National Medical Insurance)

Abschluss

Von der ersten Extraktion aus Eibenrinde über die vollständige Synthese und Semisynthese bis hin zu innovativen Präparaten mit Albumin und Liposomen als Trägerstoffen zeigt die Entwicklungsgeschichte von Paclitaxel die unermüdlichen Anstrengungen und technologischen Innovationen der Wissenschaftler in der Krebsforschung. Dank Durchbrüchen in der Biosynthesetechnologie und verbesserter Produktionskapazität wird Paclitaxel mehr Krebspatienten gute Nachrichten bringen und der Krebsbekämpfung neuen Schwung verleihen.

Quellen:

1.Singla AK, Garg A, Aggarwal D. Paclitaxel und seine Formulierungen [J]. International Journal of Pharmaceuticals, 2002, 235(1-2): 179-192.

2.Markman M, Mekhail T M. Paclitaxel in der Krebstherapie [J]. Gutachten zur Pharmakotherapie, 2002, 3(6): 755-766.

3.Min L, Han JC, Zhang W, et al. Strategien und Erkenntnisse aus der Totalsynthese von Taxol[J]. Chemical Reviews, 2023, 123(8): 4934-4971.

4.Jiang B, Gao L, Wang H, et al. Charakterisierung und heterologe Rekonstitution von Taxus-Biosyntheseenzymen, die zu Baccatin III führen[J]. Science, 2024, 383(6681): 622-629.

5.Bernabeu E, Cagel M, Lagomarsino E, et al. Paclitaxel: Was bereits getan wurde und welche Herausforderungen noch vor uns liegen[J]. International Journal of Pharmaceuticals, 2017, 526(1-2): 474-495.

6.Yardley D A. Wirkungsmechanismen und Verabreichung von nab-Paclitaxel [J]. Journal of Controlled Release, 2013, 170(3): 365-372.

7. Goodman, Jordan und Vivien Walsh. Die Geschichte von Taxol: Natur und Politik bei der Suche nach einem Krebsmedikament. Cambridge University Press, 2001.