Das neue Medikament wurde vorzeitig abgesetzt, da die Wirkung zu deutlich war.

Zur Behandlung von Vorhofflimmern ist eine Antikoagulation erforderlich, allerdings birgt die Antikoagulationstherapie das Risiko von Blutungen. Das neue Medikament ist von der Forschung und Beobachtung zur Hämophilie inspiriert und löst diesen Widerspruch teilweise auf.

Geschrieben von Li Changqing (Doktor der Medizin, praktizierender Arzt in den Vereinigten Staaten)

Ein Freund hat mir kürzlich einen Bericht über die Fortschritte bei neuen Medikamenten geschickt. Wesentlicher Inhalt war, dass die Zulassung des neuen Gerinnungshemmers Abelacimab zur Behandlung von Vorhofflimmern aufgrund seiner offensichtlichen Wirkung in klinischen Studien vorzeitig abgebrochen wurde. Dies ist wahrscheinlich das beste Ergebnis, das man sich von einer klinischen Arzneimittelstudie erhoffen kann: Sie ist nicht nur erfolgreich, sondern nimmt auch wesentlich weniger Zeit und Geld in Anspruch als erwartet.

In dieser Studie wurden die Wirkungen von Abelasimab und Rivaroxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen beider Medikamente bewertet. Rivaroxaban ist eines der aktuellen Standard-Antikoagulanzien zur Behandlung von Vorhofflimmern und die größte Nebenwirkung der Antikoagulanzientherapie ist das erhöhte Blutungsrisiko. Die Zwischenanalyse der Studie zeigte, dass Abelasimab im Vergleich zu Rivaroxaban das Blutungsrisiko signifikant senkte und gleichzeitig die gerinnungshemmende Wirkung beibehielt.

Um dieses neue Medikament zu verstehen, müssen wir zunächst Vorhofflimmern als Krankheit verstehen.

Wie entsteht Vorhofflimmern?

Vorhofflimmern, kurz für Herzflimmern, ist eine sehr häufige Herzrhythmusstörung. Laut der American Heart Association (AHA) leiden etwa 2,7 % der amerikanischen Erwachsenen an Vorhofflimmern. Die Statistiken in China variieren, aber die Inzidenzrate bei Erwachsenen liegt ungefähr zwischen 1 und 5 %.

Um Vorhofflimmern zu verstehen, müssen Sie zunächst einige grundlegende Dinge über den Herzschlag wissen. Wir alle wissen, dass das Herz in Vorhöfe und Kammern unterteilt ist. Die Vorhöfe erhalten Blut aus den Venen und transportieren es über die Mitralklappe bzw. die Trikuspidalklappe zur linken und rechten Herzkammer. Dieser transportiert das Blut dann in den gesamten Körper und in den Lungenkreislauf. Die Bewegung des Herzens erfolgt durch Schlagen oder Pulsieren. Der Puls, den wir oft spüren, ist die Pulsation, die von der linken Herzkammer zur Arteria radialis übertragen wird.

Es schlagen nicht nur die Herzkammern, sondern auch die Vorhöfe schlagen kontinuierlich. Der linke und rechte Vorhof schlagen normalerweise 0,1 Sekunden vor den zugehörigen Ventrikeln. Dies liegt daran, dass die Vorhöfe den elektrischen Herzschlagsignalen vorgelagert sind. Der Ausgangspunkt des Herzschlagsignals ist der Sinusknoten. Der Sinusknoten sendet regelmäßig elektrische Signale, die an die Vorhöfe weitergeleitet werden, um dort eine Vorhofpulsation zu erzeugen, und dann den Atrioventrikularknoten erreichen. Anschließend werden sie über den linken bzw. rechten Weg an die Ventrikel weitergeleitet und erzeugen so eine ventrikuläre Pulsation.

Allerdings können bestimmte Herzkrankheiten, Medikamente, Alkohol und systemische Erkrankungen dieses Muster stören, sodass die Vorhöfe nicht mehr regelmäßig schlagen oder pulsieren, sondern unregelmäßig vibrieren. Unter dem Einfluss der Vorhöfe wird auch der Herzkammerpuls unregelmäßig und weist unterschiedliche Stärken und Geschwindigkeiten auf. Dieser Herzschlag ist sehr charakteristisch und zählt zu den wenigen Herzerkrankungen, die sich durch Pulsmessung richtig diagnostizieren lassen.

Warum ist eine Antikoagulation zur Behandlung von Vorhofflimmern notwendig?

Wenn Vorhofflimmern dazu führt, dass das Herz zu schnell schlägt (mehr als 120 Schläge pro Minute) oder wenn es zu offensichtlichen Symptomen wie Herzklopfen und Atembeschwerden kommt, muss die Herzfrequenz so schnell wie möglich kontrolliert werden, da es sonst zu Herzversagen kommt. Nachdem die Herzfrequenz unter Kontrolle ist, muss eine Antikoagulanzientherapie in Betracht gezogen werden.

Im Gegensatz zum ventrikulären Myokard ist die Kontraktionskraft des Vorhofs nicht stark und es ist noch schwieriger, im Zustand des Vorhofflimmerns eine wirksame Kraft zur Förderung des Blutflusses zu erzeugen. Unregelmäßiges Schlagen erhöht außerdem die Blutturbulenz. In einigen speziellen Ecken des Vorhofs, beispielsweise in der Ohrmuschel, fließt das Blut langsamer und es bildet sich stagnierendes „totes Blut“. Wenn der Blutfluss verlangsamt wird, wird das Blutgerinnungssystem lokal aktiviert. Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren im Blut bilden durch eine Kaskadenreaktion ein Blutgerinnsel. Wenn sich ein Blutgerinnsel aus dem Vorhof löst und einen Embolus bildet, fließt es durch das Blut durch den Körper, blockiert lokale Blutgefäße und verursacht einen Infarkt, auch Embolie genannt. Zu den möglichen Komplikationen zählen Schlaganfall, Milzembolie, Nierenembolie, Darmischämie usw. Verschiedenen Forschungsergebnissen zufolge sind etwa 15–20 % aller Schlaganfälle auf Vorhofflimmern zurückzuführen.

Die Bildung von Blutgerinnseln und Embolien ist auf die Aktivierung des Gerinnungssystems zurückzuführen. Der Zweck einer Antikoagulanzientherapie besteht daher darin, Gerinnungsfaktoren zu hemmen, die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern und so das Embolierisiko zu verringern.

Bei verschiedenen Patienten mit Vorhofflimmern besteht ein unterschiedliches Risiko für Unfälle, beispielsweise einen Schlaganfall. Derzeit wird der CHA2DS2-VASc-Score international häufig als Grundlage für die Antikoagulanzienbehandlung verwendet. Diese Zeichenfolge stellt 8 Risikofaktoren dar, und zwar:

C – Kongestive Herzinsuffizienz: 1 Punkt, wenn der Patient an kongestiver Herzinsuffizienz leidet.

H – Hypertonie: 1 Punkt, wenn der Patient hohen Blutdruck hat.

A2 – Alter ≥75 Jahre: 2 Punkte, wenn der Patient 75 Jahre oder älter ist.

D – Diabetes mellitus: 1 Punkt, wenn der Patient an Diabetes mellitus leidet.

S2 – Vorheriger Schlaganfall oder TIA: Wenn der Patient in der Vergangenheit einen Schlaganfall oder eine vorübergehende ischämische Attacke (TIA) hatte, werden 2 Punkte vergeben.

V – Gefäßerkrankung: 1 Punkt, wenn der Patient in der Vergangenheit eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (wie Herzinfarkt, periphere arterielle Verschlusskrankheit usw.) oder eine Aortenklappenerkrankung hatte.

A – Alter 65–74 Jahre: 1 Punkt, wenn der Patient zwischen 65 und 74 Jahre alt ist.

Sc – Kategorie Geschlecht: 1 Punkt, wenn der Patient weiblich ist.

Je höher der Wert, desto größer ist das Risiko von Vorhofflimmern in Verbindung mit unerwarteten Ereignissen wie einem Schlaganfall und desto wahrscheinlicher ist es, dass der Arzt eine Antikoagulanzientherapie empfiehlt.

Die Prinzipien und Nebenwirkungen der Antikoagulation

Es gibt viele Arten der Antikoagulanzientherapie, die alle auf dem Verständnis der Gerinnungsreaktion basieren. Faktoren, die mit der Blutgerinnung in Zusammenhang stehen, werden durch römische Ziffern dargestellt und verschiedene Antikoagulanzien zielen oft auf einen oder mehrere Gerinnungsfaktoren ab.

Unser menschlicher Körper verfügt über so viele Gerinnungsfaktoren, nicht um Probleme zu verursachen und Blutgerinnsel zu bilden, sondern um wichtige physiologische Funktionen zu erfüllen. Die wichtigste Funktion besteht darin, Blutungen zu stoppen. Daher ist die wichtigste Nebenwirkung einer Antikoagulanzientherapie die Blutung. Am häufigsten kommt es zu Magen-Darm-Blutungen, am schwerwiegendsten sind intrakraniale Blutungen.

Entsprechend dem CHA2DS2-VASc wird der HAS-BLED-Score international allgemein zur Vorhersage des Blutungsrisikos bei einer Antikoagulanzientherapie verwendet. Die Partitur beinhaltet:

H (Hypertonie): Wenn der Patient hohen Blutdruck hat, erhalten Sie 1 Punkt.

A (Abnormale Nieren-/Leberfunktion): Wenn der Patient eine abnormale Nieren- oder Leberfunktion hat, erhalten Sie 1 Punkt.

S (Schlaganfall): Wenn der Patient in der Vergangenheit einen Schlaganfall oder eine vorübergehende ischämische Attacke hatte, wird 1 Punkt vergeben.

B (Blutungsanamnese): 1 Punkt, wenn der Patient eine Blutungsneigung oder Blutungsanamnese hat.

L (Labile International Normalized Ratio, instabile International Normalized Ratio): Wenn die International Normalized Ratio (INR, ein Indikator für die Gerinnungsfunktion des Patienten; je höher der Wert, desto länger die Gerinnungszeit) des Patienten instabil ist, wird 1 Punkt vergeben.

E (Ältere): Wenn der Patient 65 Jahre oder älter ist, erhalten Sie 1 Punkt.

D (Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten/Alkohol): 1 Punkt, wenn die Antikoagulanzientherapie des Patienten gleichzeitig mit anderen gerinnungshemmenden Medikamenten oder Alkohol angewendet wird.

Durch einen Vergleich mit dem vorherigen CHA2DS2-VASc-Score lässt sich feststellen, dass einige Faktoren Hochrisikofaktoren sowohl für Thromboembolien als auch für Blutungen darstellen, wie beispielsweise fortgeschrittenes Alter und Bluthochdruck. In der klinischen Praxis kommt es nicht selten vor, dass zwei Scores nahezu identische Risiken ergeben, was sowohl für Patienten als auch für Ärzte eine schwierige Entscheidung darstellt.

Optimale Antikoagulationstherapie

Es besteht kein Zweifel, dass das ideale Antikoagulans eine gerinnungshemmende Wirkung haben sollte, ohne die Hämostase zu beeinträchtigen. Rivaroxaban ist ein relativ neues orales Antikoagulans. Es hat erhebliche Vorteile gegenüber traditionelleren Antikoagulanzien wie Heparin und Warfarin. Beispielsweise ist keine regelmäßige Überwachung der Gerinnungsindikatoren erforderlich und die Anwendung ist bequemer. Allerdings erhöht es immer noch das Blutungsrisiko, und selbst im Vergleich zu anderen neuen oralen Antikoagulanzien wie Apixaban ist das Blutungsrisiko sogar noch höher. Rivaroxaban muss jedoch nur einmal täglich eingenommen werden. Dieser Vorteil ist bei Medikamenten, die über einen längeren Zeitraum eingenommen werden müssen und deren Wirkung vor allem durch die Compliance beeinflusst wird, nicht zu vernachlässigen.

Der Angriffspunkt von Rivaroxaban, einer konventionellen Behandlung, ist der Gerinnungsfaktor X, während das zu Beginn dieses Artikels erwähnte experimentelle neue Medikament Abelasimab auf den Gerinnungsfaktor XI abzielt.

Die Entwicklung dieses Medikaments wurde durch klinische Beobachtungen an Hämophiliepatienten inspiriert. Hämophilie ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch einen Mangel an bestimmten Gerinnungsfaktoren im Blut verursacht wird. Je nach Art des Faktormangels wird Hämophilie C in drei Typen unterteilt: A, B und C. Die ersten beiden sind auf einen Mangel der Gerinnungsfaktoren VIII bzw. IX zurückzuführen, und der dritte Typ, Hämophilie C, ist auf einen Mangel des Gerinnungsfaktors XI zurückzuführen. Klinisch zeigt sich, dass Patienten mit Hämophilie C eine geringere Blutungsneigung aufweisen und gleichzeitig ein geringeres Thromboembolierisiko als der Durchschnittsmensch haben. Daher ging man davon aus, dass der Gerinnungsfaktor XI hauptsächlich an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt sei, jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Hämostase habe. Die künstliche Hemmung des Gerinnungsfaktors XI wird zu einer idealen Antikoagulanzientherapie. Derzeit gibt es viele Ansätze für Medikamente, die auf Faktor XI abzielen, darunter Antikörper, niedermolekulare Medikamente, Antisense-Oligonukleotide usw. Abelacizumab ist einer dieser Antikörper. Bereits im August 2021 wurde in einem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Bericht gezeigt, dass Abelasimab die venöse Thromboembolie bei Patienten, die sich einer Knieersatzoperation unterziehen, um 80 % reduziert.

Nach vorläufigen Untersuchungen an Tieren und klinischen Studien der Phase 2a wurde die multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie der Phase 2b offiziell gestartet. Abelacizumab muss nur einmal im Monat subkutan injiziert werden und kann nicht doppelblind mit dem oralen Medikament Rivaroxaban verglichen werden. Die Studienärzte richteten jedoch zwei Versuchsgruppen mit 90 mg und 150 mg Abelacizumab ein und führten einen Doppelblindvergleich zwischen den beiden Versuchsgruppen durch.

Warum der Prozess vorzeitig abgebrochen wurde

Warum also wurde ein gut laufendes Experiment plötzlich abgebrochen und nicht fortgesetzt?

Dabei handelt es sich um eine der Voraussetzungen, die bei klinischen Arzneimittelstudien eingehalten werden müssen: das klinische Gleichgewicht, was sich im Chinesischen mit klinischem Gleichgewicht oder klinischer Balance übersetzen lässt. Dies bedeutet, dass die Planer einer klinischen Studie nicht wirklich wissen, welche der zwei oder mehr verglichenen Therapien wirksamer ist. Auf diese Weise sind die Vorteile, die die an der Studie teilnehmenden Patienten bei der zufälligen Zuteilung zu den Behandlungsgruppen erhalten, ebenso groß wie die Risiken und Chancen, denen sie ausgesetzt sind. Dies spiegelt die drei Grundsätze von Respekt, Nutzen und Fairness in der klinischen Forschung wider.

Bei klinischen Studien mit Patienten muss zudem sichergestellt werden, dass die Patienten eine angemessene Behandlung erhalten. Sofern es sich nicht um Erkrankungen handelt, für die es nach derzeitigem Konsens keine wirksame Behandlung gibt, sollten Sie möglichst keine Placebo-Kontrolle anwenden. Ein derzeit gängiges Studiendesign besteht darin, das Medikament mit einem bereits zugelassenen und weit verbreiteten Medikament zu vergleichen, das verschiedene Mängel aufweist, wie das in diesem Artikel beschriebene.

Es gab viele Fälle, in denen Studien abgebrochen wurden, weil das klinische Gleichgewicht gestört war. Die meisten dieser Gründe waren nicht triftig, wie etwa das Versäumnis, Patienten zu rekrutieren, das Fehlen eindeutiger Ergebnisse, zu viele Nebenwirkungen und unzureichende finanzielle Mittel für die Studien. Wie bereits erwähnt, wünschen sich alle am meisten, dass die Studie vorzeitig abgebrochen wird, weil die Ergebnisse zu gut sind.

Um den Nutzen für die Studienteilnehmer zu maximieren und die Risiken zu minimieren, wird bei vielen klinischen Studien ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee mit der Durchführung einer Echtzeitanalyse der Studiendaten beauftragt. Wenn das Komitee feststellt, dass die aktuellen Daten ausreichen, um eine Schlussfolgerung zu ziehen, kann die Studie vorzeitig abgebrochen werden – da das klinische Gleichgewicht der Vergleichstherapien durch die vorhandenen Daten gestört ist. Eine Fortsetzung der Studie würde die Annahme eines klinischen Gleichgewichts verletzen. Sowohl neu rekrutierte als auch weiterhin an der Studie teilnehmende Patienten werden offensichtlich einer unfairen Behandlung ausgesetzt sein, wenn sie der Gruppe mit der weniger wirksamen Behandlung zugewiesen werden. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die Analyse ergab, dass die Blutungsereignisse bei Patienten, die Abelasimab einnahmen, signifikant seltener waren als bei Patienten, die Rivaroxaban einnahmen. Patienten, die derzeit Rivaroxaban einnehmen, sollten informiert und ihnen die Möglichkeit geboten werden, auf Abelasimab umzusteigen.

Bedeutet die Tatsache, dass die Testdaten so optimistisch sind, dass das neue Medikament viele der derzeit häufig verwendeten Antikoagulanzien ersetzen wird? nicht unbedingt. Dies hängt zunächst davon ab, ob das Pharmaunternehmen einen Antrag auf Zulassung eines neuen Arzneimittels auf Grundlage klinischer Studien der Phase II bei der FDA einreicht und von der Entscheidung der FDA. Selbst wenn es zugelassen wird, ist es unwahrscheinlich, dass es bestehende Medikamente vollständig ersetzen wird. Traditionelle Antikoagulanzien wie Warfarin werden trotz des hohen Blutungsrisikos, der großen individuellen Unterschiede und der Notwendigkeit häufiger Blutentnahmen immer noch wegen ihres niedrigen Preises verwendet. Höchstwahrscheinlich wird die Anwendungsindikation zunächst auf Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko beschränkt sein, beispielsweise auf Patienten mit einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen.

Die Erforschung einer Antikoagulanzienbehandlung bei Patienten mit Vorhofflimmern kann als eines der typischen Beispiele für eine „vorbeugende Behandlung“ in der modernen Medizin angesehen werden. Die Grundlagenmedizin (Pathophysiologie der Blutung und Gerinnung) bildet noch immer die Grundlage für die Forschung, die klinische Medizin (verschiedene klinische Manifestationen von Hämophiliepatienten) liefert neue Ideen, die evidenzbasierte Medizin bietet Instrumente zur Problemlösung (Erkennung dringender Probleme, Gestaltung und Interpretation klinischer Studien) und die medizinische Ethik zieht sich durch den gesamten Prozess (patientenzentriert, Nutzenmaximierung und Risikominimierung).

Gesundheitsprobleme sind so komplex und bedeutsam, dass sie zweifellos eine solch ernsthafte Erforschung verdienen.

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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