Vom Kleinstadtarzt zum Nobelpreisträger: Er verwendete 500.000 Schafshirne, um dieses wichtige Hormon zu entdecken

Der Hypothalamus synthetisiert und setzt Hormone frei, die auf die Hypophyse einwirken. Dies ist seit langem ein grundlegender Bestandteil von Biologie-Lehrbüchern in der Oberstufe. Doch bis Wissenschaftler tatsächlich Peptidhormone aus dem Hypothalamus extrahierten und synthetisierten, blieb die neuroendokrine Hypothese, dass der Hypothalamus die Hypophysenfunktion steuert, eine ketzerische Theorie. Den Nobelpreis erhielten schließlich die Menschen, die diese Sichtweise änderten: der französisch-amerikanische Neurophysiologe Roger Guillemin und sein starker Rivale Andrew Schally. Im Februar 2024 verstarb Guillemin kurz nach seinem 100. Geburtstag. Vom Kleinstadtarzt zum Nobelpreisträger: Seine wissenschaftliche Karriere war legendär.

Geschrieben von Guo Xiaoqiang (Hebei Institute of Physical Education)

Der französisch-amerikanische Neurophysiologe Roger Guillemin erhielt den Nobelpreis für die Entdeckung mehrerer vom Hypothalamus ausgeschütteter Hormone und bewies damit die neuroendokrine Hypothese, dass der Hypothalamus die Hypophysenfunktion steuert. Er entdeckte außerdem Endorphine, die an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind, und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor, der zur Behandlung von Augenkrankheiten und diabetischer Blindheit eingesetzt wird. Erwähnenswerter ist, dass sein wissenschaftliches Forschungsleben voller Legenden ist.

Roger Guillemin (11. Januar 1924 – 21. Februar 2024)

01 Frühes Leben

Am 11. Januar 1924 wurde Guillemin in der Kleinstadt Dijon, der Hauptstadt des französischen Burgunds, in eine wohlhabende Mittelklassefamilie geboren. Sein Vater war Werkzeugmaschinenhersteller mit einem relativ stabilen Einkommen. Obwohl beide Elternteile über ein niedriges Bildungsniveau verfügen, legen sie großen Wert auf die Ausbildung ihrer Kinder. Guillemin hatte seit seiner Kindheit ein großes Interesse an der Wissenschaft. Er sammelte gern Pflanzenproben und konnte Hunderte von Pflanzenarten identifizieren. Er benutzte ein Mikroskop, um Frösche zu beobachten und zu sezieren, und stellte einfache Geräte wie Radios her. Guillemin schloss seine Grundschulausbildung an einer öffentlichen Schule in Dijon ab und schloss 1942 sein Studium der Allgemeinbildung und Naturwissenschaften an der Universität von Burgund ab. Nach seinem Abschluss stand Guillemin vor einer wichtigen Entscheidung. Einerseits interessierte er sich für Medizin und plante, Medizin zu studieren; Andererseits war er gern praktisch veranlagt und wollte eine Ingenieurschule besuchen. Er entschied sich schließlich für die Medizinische Fakultät Dijon, da die Medizin auch ausgeprägte praktische Fähigkeiten erfordert. Leider wurde Guillemins Idee nicht vollständig umgesetzt. Die Versuchseinrichtungen der Medizinischen Fakultät waren damals noch recht einfach. Abgesehen von der makroskopischen Anatomie (nur die Beobachtung der äußeren Struktur des menschlichen Körpers) gab es im Grunde nicht viele Instrumente, sodass er sein Talent auf diesem Gebiet nicht zeigen konnte. Glücklicherweise traf Guillemin zwei Dozenten für klinische Medizin, die Endokrinologie lehrten, und das relevante Wissen, das er erwarb, legte den Grundstein für seine zukünftige wissenschaftliche Forschung.

1940 eroberte Deutschland Frankreich und auch Dijon wurde besetzt. Guillemins Studium wurde vorübergehend unterbrochen und er schloss sich anschließend einer Untergrundorganisation gegen die Deutschen an. Während seiner Schulzeit beschloss Guillemin auf Anraten seiner Mutter, Deutsch zu lernen, was im Zweiten Weltkrieg eine wichtige Rolle spielte. Dank Guillemins fließendem Deutsch mit leichtem lokalen Akzent gelang es ihm, bei den Verhören und Durchsuchungen der deutschen Armee immer wieder „davonzuschleichen“ und schließlich der Gefahr zu entkommen. Er half französischen Flüchtlingen und alliierten Piloten, die Blockade zu überwinden und sicher in die Schweiz zu gelangen. Für diese herausragenden Beiträge wurde Guillemin 1973 der französische Verdienstorden verliehen.

02 Hilfe von einer edlen Person

Nach seinem Medizinstudium arbeitete Guillemin 1947 als Allgemeinmediziner in einer Kleinstadt nördlich von Dijon. Er widmete sich der medizinischen Versorgung der Bewohner und wurde von allen sehr gelobt (die beiden angesehensten Personen in der Gegend waren Ärzte und Pfarrer). Guillemin war bei seiner Arbeit glücklich, aber gleichzeitig auch deprimiert: Erstens waren die wirksamen Behandlungsmöglichkeiten damals äußerst begrenzt und konnten die meisten Krankheiten nicht heilen, und die Hilflosigkeit der Patienten verstärkte Guillemins Motivation, den Status quo zu ändern. Zweitens wollte Guillemin tief in seinem Herzen immer wissenschaftliche Forschung betreiben, weil es ihm gefiel, die unbekannte Welt zu erkunden. Um einen Doktortitel in Medizin zu erlangen, musste man gemäß dem damaligen französischen akademischen System eine Forschungsarbeit verfassen und die Verteidigung bestehen. Allerdings lag das Nachkriegsfrankreich in Trümmern, was die Lage des ohnehin schwachen Forschungssystems noch weiter verschlechterte. Daher begann Guillemin, über einen Auslandsaufenthalt nachzudenken.

Durch Zufall erfuhr Guillemin, dass Hans Selye, ein berühmter ungarisch-kanadischer Endokrinologe, nach Paris kommen würde, um einen wissenschaftlichen Vortrag zu halten. Er kannte Xie Yes Namen aus Lehrbüchern und nun hatte er die Gelegenheit, ihn persönlich kennenzulernen. Dies war eine einmalige Gelegenheit. Guillemin kam allein mit Hilfe seines Bruders nach Paris.

Seyer hielt in Paris drei Vorträge, in denen er neue Fortschritte in der Erforschung der Auswirkungen von Stress, beispielsweise Lebensstress und Krankheit, auf die Physiologie und Gesundheit des Körpers hervorhob. Dieser Inhalt versetzte Guillemin in einen großen Schock. Die exquisiten Folien, leidenschaftlichen Reden und tiefgründigen Wissensreserven hinterließen bei Guillemin einen tiefen Eindruck. Xie Ye erwähnte ausdrücklich, dass Stress den Körper zur Ausschüttung von Nebennierenrindenhormonen anregen kann. Obwohl Guillemin nur wenig darüber wusste, fand er die Geschichte äußerst faszinierend und dieser Inhalt legte den Grundstein für seine spätere Forschung. Nachdem Scheyer seine zweite Vorlesung beendet hatte, ging Guillemin eifrig auf ihn zu, um ein Gespräch zu beginnen. Er stellte sich als junger Arzt vor und sprach über seinen Plan, in seinem Labor einige Forschungsarbeiten durchzuführen, um einen Doktortitel zu erlangen. Seyer, der seine Ausbildung in Europa abgeschlossen hatte, verstand Guillemins Situation und kam schließlich seiner Bitte nach.

1948 kam Guillemin an das neu gegründete Institut für experimentelle Medizin und Chirurgie der Universität Montreal, wo Cheille arbeitete. Im Laufe des folgenden Jahres entfernte Guillemin beide Nieren von Ratten, um ein Modell für Bluthochdruck zu erstellen. Anschließend verwendete er eine Peritonealdialyse, um die Ratten mehrere Wochen lang am Leben zu halten, während er die Auswirkungen der Hormone der Nebennierenrinde auf das Herz beobachtete. Auf Grundlage dieser Studien erhielt Guillemin 1949 an der Universität Lyon seinen Doktortitel in Medizin. Gleichzeitig war Guillemin von der wissenschaftlichen Forschung so fasziniert, dass er den Gedanken aufgab, weiterhin als Arzt zu arbeiten, und beschloss, einen Doktortitel in Naturwissenschaften anzustreben. Da er mit der damaligen akademischen Atmosphäre in Frankreich nicht zufrieden war und seine Arbeit in Kanada reibungslos verlief, beschloss er, im Labor zu bleiben und seine Forschung fortzusetzen, und Xie Ye stimmte dieser Idee erneut zu. In den nächsten vier Jahren absolvierte Guillemin ein gemeinsames Endokrinologieprogramm an der McGill University und der Universität Montreal und promovierte schließlich 1953 in Physiologie.

03Geheimnisvoller Hypothalamus

Das Wort Hormon kommt aus dem Griechischen und wird als Hormon transkribiert. Seine ursprüngliche Bedeutung ist „Aufregung“, und Erregbarkeit ist eine der grundlegenden Eigenschaften des Lebens. Es gibt viele Hormone im Körper, die an vielen der grundlegendsten Lebensvorgänge beteiligt sind, wie etwa der Regulierung des Stoffwechsels, der Beeinflussung von Wachstum und Entwicklung und der Steuerung der Fortpflanzungsprozesse. Hormone werden normalerweise von bestimmten endokrinen Drüsen synthetisiert und freigesetzt. Insulin wird beispielsweise von der Bauchspeicheldrüse abgesondert. Zu den den meisten Menschen bekannten endokrinen Drüsen zählen die Schilddrüse, die Nebennieren und die Keimdrüsen. Das Gehirn verfügt außerdem über eine endokrine Drüse, die Hypophyse. Schon zu Galens Zeiten hatte man entdeckt, dass die Hypophyse eine sekretorische Funktion hat, glaubte jedoch fälschlicherweise, dass sie der Kanal sei, über den das Gehirn Schleim ausscheidet. Tatsächlich bedeutete das Wort Hypophyse im Altgriechischen (ἀδήν) ursprünglich Schleim. Durch umfangreiche Forschungen hat man herausgefunden, dass die Hypophyse eine außergewöhnliche Rolle spielt und als „Oberbefehlshaberin der endokrinen Drüsen“ angesehen werden kann, da sie das Wachstum, die Entwicklung und die Funktion mehrerer endokriner Drüsen wie der Schilddrüse, der Nebennieren und der Keimdrüsen steuert. Nun stellt sich die Frage, wer die Hypophyse kontrolliert?

Ende des 19. Jahrhunderts entdeckten Forscher, dass Nervenfasern vom Hypothalamus (einem Teil des Gehirns) bis zur hinteren Hypophyse reichen und dort die Ausschüttung von Vasopressin und Oxytocin usw. beeinflussen können, dass jedoch keine Nerven die vordere Hypophyse erreichen, die eine wichtigere Funktion hat. Der argentinische Physiologe Bernardo Houssay entdeckte, dass die Entfernung des Hypophysenvorderlappens bei Tieren zu Hypoglykämie führen kann, während die Injektion von Hypophysenvorderlappenextrakten bei diesen Tieren den Blutzucker erhöhen kann, was darauf hindeutet, dass der Hypophysenvorderlappen eine Funktion bei der Regulierung des Zuckerstoffwechsels hat. Houssay teilte sich damit die Hälfte des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin des Jahres 1947.

Geoffrey Harris (1913–1971)

Während Guillemins Zeit am Institut lud das Institut jeden Monat Physiologen von Weltrang ein, um akademische Austausche durchzuführen und das Wissen der Studenten zu erweitern, darunter auch den britischen Physiologen Geoffrey Harris. Harris interessierte sich sehr für die Hypophysenregulation und führte eine Reihe von Experimenten im Labor durch. Er fand heraus, dass die Aktivierung der Aktivität des Hypothalamus oder die Zerstörung seiner Struktur die Sekretion von Hypophysenhormonen beeinflussen kann, was darauf hindeutet, dass der Hypothalamus die Hypophyse steuert. Darüber hinaus fehlen zwar Nervenfasern vom Hypothalamus zur Hypophyse, doch sind beide durch Blutgefäße miteinander verbunden, und das Blut fließt vom Hypothalamus zur Hypophyse. Das Abschneiden dieser Blutgefäße kann die Kontrolle des Hypothalamus über die Hypophyse zerstören. Auf dieser Grundlage stellte Harris die Hypothese auf, dass der Hypothalamus durch die Ausschüttung von Hormonen die Aktivität der Hypophyse beeinflusst. Diese Hypothese wurde von der wissenschaftlichen Gemeinschaft jedoch nicht allgemein anerkannt. Damals war die Idee, dem Gehirn als Denkorgan die Funktion der Hormonproduktion zu geben, zu radikal (sie wurde ein bisschen als „Guan Gong kämpft gegen Qin Qiong“ angesehen, d. h., zwei nicht miteinander verbundene Organe wurden auf unerklärliche Weise miteinander integriert). Der größte Fehler dieser unorthodoxen Theorie ist der Mangel an direkten Beweisen dafür, dass der Hypothalamus die Funktion der Hormonsekretion hat.

Hypothalamus und Hypophyse

Nachdem Guillemin Harris‘ Bericht angehört und sich das relevante Wissen angeeignet hatte, akzeptierte er Harris‘ Hypothese bereitwillig. Gleichzeitig war ihm klar, dass der Schlüssel zur Lösung des Problems darin lag, das vom Hypothalamus abgesonderte Hormon zu finden. Da Xie Ye eher zur physiologischen Forschung neigte und physiologische Phänomene besser beschreiben konnte, sich jedoch weniger für die Erforschung von Mechanismen interessierte, beschloss Guillemin, nach Abschluss seiner Promotion Kanada zu verlassen und eine unabhängige Forschung zu beginnen.

04Suche nach direkten Beweisen

Guillemin kontaktierte zunächst einen Professor der Abteilung für Physiologie der Yale University, der sich mit Hypothalamusforschung beschäftigte, und erhielt eine Lehrstelle. Als er aufbrechen wollte, traf er einen weiteren Wohltäter, Hebbel Hoff. Hoff war gerade zum Vorsitzenden der Abteilung für Physiologie am Baylor College of Medicine ernannt worden. Er war ein Mann, der wusste, wie man Leute auf die richtigen Positionen bringt, und war von Guillemin sehr beeindruckt. Obwohl er erfahren hatte, dass Guillemin eine Stelle an der Yale University bekommen hatte, lud er ihn dennoch zu einem Besuch im schönen Houston ein und buchte sogar ein Flugticket für ihn, um Guillemin umzustimmen. Guillemin war von der Reise nach Houston tief beeindruckt. Der großzügige Experimentierraum, ausreichende Mittel für die wissenschaftliche Forschung, die freie akademische Atmosphäre und das lebenswerte Wohnumfeld bewogen ihn schließlich, seine Entscheidung zu ändern. Bald darauf wurde er ein junger Assistenzprofessor in der Abteilung für Physiologie am Baylor College of Medicine und begann mit der unabhängigen Forschung zur Erforschung der Mechanismen der hypothalamischen Regulationsfunktion.

Kurz nach seiner Ankunft in Houston besuchte Guillemin das Labor von Charles Pomerat. Pomela kultivierte Hypophysenvorderlappenzellen, die morphologisch normal waren, aber keine Hormone absonderten. Guillemin erkannte, dass dies auf die fehlende Stimulation des Hypothalamus zurückzuführen sein könnte und schlug daher eine Co-Kultivierung mit dem Hypothalamus vor. Pomelaert entdeckte schließlich im Kulturmedium das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), ein Hormon, das von der Hypophyse abgesondert wird. Dieses Ergebnis lieferte wichtige Beweise für Harris' Hypothese; noch wichtiger ist, dass sie ein In-vitro-System zur Erkennung der hypothalamischen Sekretionsaktivität entwickelten, was den Vorgang erheblich vereinfachte.

Im Sommer 1955 besuchte Guillemin im Rahmen eines akademischen Austauschs das Harris Laboratory in London und präsentierte dort seine Ergebnisse aus In-vitro-Experimenten zum Nachweis der Sekretionsfunktion des Hypothalamus. Diese Mitteilung erweiterte Guillemins Horizont, lieferte ihm eine idealere wissenschaftliche Forschungsidee für die weitere Versuchsplanung und bestärkte ihn in seiner Überzeugung von der Richtigkeit von Harris‘ Hypothese. Daher blieb er trotz der großen Schwierigkeiten, auf die er später stieß, ohne zu zögern hartnäckig und gab nicht auf, nachdem er seine ursprüngliche Entscheidung in Frage gestellt hatte.

Um die Forschung zu beschleunigen, beschloss Guillemin, mehr Leute anzuwerben, und es gelang ihm, den jungen Biochemiker Walter Hearn für ein Seminar über die Funktion des Hypothalamus zu gewinnen, das an der medizinischen Fakultät stattfand. Nach einer Diskussion waren sie sich einig, dass die Isolierung der Hormone der direkteste Weg zum Nachweis der Sekretionsfunktion des Hypothalamus sei. Allerdings fehlte ihnen allen die Erfahrung auf diesem Gebiet. Glücklicherweise ergab sich die Gelegenheit erneut und sie bekamen Hilfe von Vincent du Vigneaud.

Vincent du Vigneaud (1901-1978)

Di Vigneault war ein renommierter Biochemiker, der 1955 den Nobelpreis für Chemie für die Aufklärung der Strukturen der Hypophysenhinterlappenhormone Vasopressin und Oxytocin erhielt. Er wurde eingeladen, an verschiedenen Orten Vorträge zu halten, unter anderem in Houston, wo Guillemin Du Vigneau traf und ihn zu sich nach Hause einlud. Guillemin stellte Di Vigneau seine Ideen zur Hypothalamusforschung vor und fragte ihn, welches Trennsystem am besten geeignet sei, da es zu dieser Zeit bereits viele Trennmethoden gab, darunter die Papierchromatographie und die Säulenchromatographie. DiVigno gab einen Rat, der auf seiner eigenen Forschungserfahrung beruhte: Das erste, was man tun sollte, besteht nicht darin, irgendeine fortgeschrittene Trennmethode zu wählen, sondern darüber nachzudenken, ausreichend Versuchsmaterial von Tieren zu gewinnen; Dies ist eine Hürde, die nicht vermieden werden kann. Um beispielsweise Vasopressin und Oxytocin zu untersuchen, muss man zunächst die Hypophyse einer Kuh entnehmen.

Diesem Rat folgend, beschloss Guillemin, zunächst das Problem des Quellenmaterials zu lösen. Da die Art der Auswirkungen der Hypothalamus-Aktivierung unklar ist, ist zur Demonstration von In-vivo-Ergebnissen die Entnahme einer großen Anzahl von Hypothalamusproben erforderlich. Zunächst hatte er Kühe als Spender ausgewählt, gab dies jedoch leider auf, da es zu schwierig war, welche zu bekommen. Nach vielen Vergleichen stellte er schließlich fest, dass Schafshypothalamus leicht zu beschaffen und als Material geeignet war. Gerade als sie sich auf einen großen Schritt vorbereiteten, trat ein neues Problem auf: Hearn wechselte an die Iowa State University und sein Weggang brachte große Schwierigkeiten für die weitere Forschung mit sich. Aus diesem Grund musste Guillemin eine Stellenanzeige aufgeben, in der Hoffnung, dass neue Leute eingestellt werden. Bald erhielt Guillemin ein Bewerbungsschreiben von Andrew Schally und die Dinge nahmen eine Wendung zum Besseren.

05Kooperation und Wettbewerb

Andrew Schally (1926-)

Sally wurde in eine Militärfamilie im polnischen Wilno (heute Vilnius, Litauen) geboren. Nach dem Zweiten Weltkrieg kam er zum Studium nach England. Aufgrund seiner Liebe zur Medizin trat er nach seinem Abschluss dem National Institute for Medical Research bei, wo er mit vielen berühmten Wissenschaftlern in Kontakt kam (von denen einige später den Nobelpreis gewannen). Durch diese Erfahrung konnte er sich viele neue Technologien aneignen und, wie Guillemin, sein Interesse an der akademischen Forschung vertiefen.

Im Mai 1952 kam Sally an die McGill University in Montreal, Kanada, und folgte Murray Saffran, um das adrenocorticotrope Hormon zu studieren, wodurch sie in das Gebiet der Endokrinologie einstieg. Damals war bekannt, dass Stress die Ausschüttung von Adrenocorticotropin durch die Hypophyse erhöhen kann. Im Jahr 1955 entdeckten Shali und Zafran gemeinsam, dass der Hypothalamus den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) produzieren kann, der die Hypophysenfunktion reguliert. Im Mai 1957 erhielt Schally seinen Doktortitel und plante ursprünglich, seine Forschungen zur CNI im Labor fortzusetzen. Aufgrund von Zafrans akademischem Urlaub musste er jedoch andere Wege finden. Er schickte ein Bewerbungsschreiben, nachdem er erfahren hatte, dass Guillemin auch in verwandten Forschungsbereichen tätig war. Die Kommunikation zwischen den beiden verlief zunächst reibungslos und aufgrund des gemeinsamen Ziels konnten sie schnell eine Kooperationsvereinbarung erzielen. Im September 1957 trat Shali offiziell dem Guillemin-Labor bei und begann mit dem Projekt zur Trennung und Identifizierung von CRF. Guillemin war für die Entnahme des Schafhypothalamus und Salisbury für die Reinigung von CRF verantwortlich. Um den Versuchsprozess zu beschleunigen, organisierte Guillemin außerdem eine Reise von Sally nach Stockholm, der Hauptstadt Schwedens, um dort die Trenntechnologie – die Anwendung der Chromatographie – zu erlernen, und nach Uppsala, um neue Füllmaterialien für Chromatographiesäulen zu besorgen.

Im Jahr 1960 nahm Guillemin eine Stelle an der Französischen Akademie in Paris an und Hoff tat sein Bestes, ihn zu halten. Sie einigten sich schließlich darauf, das Labor des Baylor College of Medicine für Guillemin zu behalten, wobei Sally für die Verwaltung und ausreichende Finanzierung verantwortlich sein sollte. Als Guillemin nach Frankreich zurückkehrte, entdeckte er, dass die Pariser Schlachthöfe große Mengen Schafhypothalamus liefern konnten, was eine gute Lösung für das Materialproblem darstellte. Guillemin pendelte zwischen Paris und Houston und die beiden Labore machten parallel Fortschritte, aber die Ergebnisse waren kontraproduktiv. Die physiologischen Experimente verliefen relativ reibungslos und lieferten weitere Beweise für die sekretorische Funktion des Hypothalamus, es gab jedoch keinen Durchbruch bei der Trennung von CRF. Es scheint, dass CRF in Reichweite, aber auch außer Reichweite ist.

Das erfolglose Experiment verursachte interne und externe Schwierigkeiten. Viele Wissenschaftler haben die Richtung ihrer Forschung in Frage gestellt, da sie der Ansicht sind, dass der Hypothalamus keine sekretorischen Funktionen haben könne und diese Studien daher bedeutungslos seien. Das größere Problem bestand darin, dass Guillemin und Chally große Differenzen hatten und sich gegenseitig die Schuld gaben. Es gab sowohl subjektive als auch objektive Faktoren, die zu diesem Ergebnis führten. Subjektiv unterschied sich das Verständnis der beiden zum Forschungsvorhaben. Aus Guillemins Sicht war er der Leiter des Labors und Shali sein Assistent. Doch Shali war der Ansicht, dass er von Anfang an seine eigenen Ideen hatte und ihm eine Forschungsplattform fehlte. Guillemin hatte in dieser Hinsicht einen großen Vorteil, daher sollte ihre Beziehung eher eine gleichberechtigte Zusammenarbeit als ein Arbeitsverhältnis sein. Allerdings war er bei der Arbeit immer im Nachteil und litt unter einem gewissen Minderwertigkeitskomplex. Dies führte auch dazu, dass Sally bei den darauffolgenden Wettkämpfen lieber seine Stärken ausspielte, um Guillemin im Einsatz zu übertreffen. Tatsächlich war ihr Ziel schwer zu erreichen, aber das ist eine Geschichte für später – CRF wurde erst mehr als 20 Jahre später endgültig gereinigt.

Im Juni 1962 bereitete das Veterans Administration Hospital in New Orleans die Einrichtung eines Labors zur Erforschung des Hypothalamus vor und lud Sally ein, die Leitung zu übernehmen. Sally verließ das Baylor College of Medicine, um sein eigenes Forschungsteam aufzubauen, rekrutierte Talente und wurde zu einem starken Konkurrenten von Guillemin.

Wenn die Zusammenarbeit eine Art Schaden darstellt, dann ist die Trennung auch eine Art Erleichterung. Aus ihrer kooperativen Beziehung entwickelte sich ein Konkurrenzverhältnis, das den Forschungsprozess sogar beschleunigte, da jeder von ihnen zu beweisen versuchte, dass der Fehler beim Experiment beim anderen lag.

06Vorwärts gehen

Guillemin untersuchte die Probleme der letzten Jahre erneut. Tatsächlich waren Guillemin und Charly trotz aller Rückschläge beide der festen Überzeugung, dass die ursprüngliche Entscheidung nicht falsch war, die Probleme jedoch in der konkreten Umsetzung lagen. Erstens haben sie die Schwierigkeit des Problems unterschätzt. Der Spiegel der vom Hypothalamus ausgeschütteten Hormone war extrem niedrig, sodass eine große Menge an Versuchsmaterial gesammelt werden musste. Zweitens mussten sie die multidisziplinäre Integration erhöhen und die Forschung zur Proteinreinigung und -synthese intensivieren (viele Belege deuten darauf hin, dass die vom Hypothalamus produzierten Hormone auf Proteinen basieren sollten). Schließlich entschieden sie sich für ein neues Hormon und kombinierten die Forschungserfahrung des Guillemin-Labors mit den neuesten Fortschritten auf diesem Gebiet, um sich für den Thyreotropin-Releasing-Faktor (TRF) zu entscheiden. Diese Wahl basierte auf der Einführung der Radioimmunoassay-Technologie für Hormone in den 1960er Jahren, mit der der Hormongehalt direkt ermittelt werden konnte, anstatt wie zuvor mit einer indirekten Methode den Hormongehalt durch physiologische Aktivität zu bestimmen (einer der Gründe für die anfängliche Wahl von CRF). Nach reiflicher Überlegung kehrte Guillemin im November 1963 von Paris nach Houston zurück, um Leiter des Labors für Neuroendokrinologie am Baylor College of Medicine zu werden und sich der Erforschung hypothalamischer Hormone zu widmen.

Mit Hilfe der Botschaft schickte Guillemin die große Sammlung von Schafhypothalamus, die er in Paris gesammelt hatte, an das Baylor College of Medicine zurück. Nach seiner Rückkehr nach Houston besuchte Guillemin mehrere große Schlachthöfe und sammelte schließlich Hypothalamus von 500.000 Schafen. Anschließend verarbeitete, gefriergetrocknete und extrahierte er im Labor mehr als 50 Tonnen frisch gefrorenes Gewebe. Am Ende erhielt er nur 1 mg Hormon für weitere Analysen. Sie können sich vorstellen, wie schwierig die Arbeit war.

Im Rahmen der Teambildung rekrutierte Guillemin den Chemiker Roger Burgus und den Physiologen Wylie Vale. Zufällig war Bergès ein Student von Guillemins erstem Mitarbeiter Hearne, sodass er mit Guillemins Forschungsinhalten besser vertraut war und sich schnell in die Forschung einbringen konnte.

Zur gleichen Zeit liefen in Shalis Team ähnliche Forschungsarbeiten auf Hochtouren. Schally wählte Schweine als Versuchstiere, weil er eine Wiederholung seines Versuchs mit Guillemin vermeiden wollte. Diese Entscheidung geschah zwar etwas aus Trotz, brachte aber unerwartete Ergebnisse. Obwohl die Beschaffung von Schweinen im Vergleich zu Schafen umständlicher ist, werden sie in großen Mengen geschlachtet und sind eine ergiebigere Quelle, sodass eine stetige Materialversorgung eine zuverlässige Garantie für das Experiment darstellt. Insbesondere dank Salis Bemühungen erhielt sein Team eine beträchtliche Belohnung von einem Schlachthof – die andere Partei spendete kostenlos den Hypothalamus von einer Million Schweinen (und erhielt schließlich 2,8 mg reines Produkt). Auf diese Weise kann das ursprünglich für den Kauf von Versuchsmaterialien aufgewendete Geld gespart und für die Anwerbung hervorragender Mitarbeiter verwendet werden, um den Rückstand später aufzuholen.

Bis Ende 1968 hatten die beiden Teams TRF bereits fast sechs Jahre lang untersucht, aber es gab noch immer kein klares Ergebnis. Viele Wissenschaftler auf diesem Gebiet sind ungeduldig und haben vorgeschlagen, einen Workshop abzuhalten, um anhand der Fortschritte zu ermitteln, ob weitere Mittel erforderlich sind. Im Januar 1969 fand das Seminar in Tucson, Arizona, statt. Bei dem Treffen berichtete Shalis Team zunächst, dass TRF aus drei Aminosäuren besteht, und dann kam auch Guillemin zu derselben Schlussfolgerung. Dieses Ergebnis gab den Teilnehmern zunächst Zuversicht.

Guillemins Team synthetisierte dann dieses Tripeptid auf Grundlage der Sequenz, doch leider zeigte es keine biologische Aktivität. Bergs vermutete, dass dies auf eine Aminosäuremodifikation zurückzuführen sein könnte. Nach Verbesserungen auf dieser Grundlage synthetisierten sie schließlich künstlich TRF mit biologischer Aktivität. Diese Ergebnisse wurden am 12. November desselben Jahres im Journal der Französischen Akademie der Wissenschaften veröffentlicht. Weil die Zeitschrift damals schnell veröffentlichte, im Gegensatz zu Science und den Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States, die eine längere Überprüfungszeit benötigten; Guillemin war noch kein Mitglied der United States Academy of Sciences, daher gab es keine Möglichkeit, Arbeiten schneller zu veröffentlichen. Der Artikel von Sallys Team wurde am 6. November 1969 veröffentlicht, nur sechs Tage früher als geplant.

07Ehre

Die Identifizierung von TRF beseitigte die Zweifel der Menschen an der Untersuchung der hypothalamischen Sekretionsfunktion und mehr Forscher widmeten sich diesem Gebiet. Die beiden Teams von Guillemin und Schally lagen zweifellos in der Spitzenposition. Ihr nächstes Ziel war das luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon (LRF). Die hervorragende Grundlage, die in der Frühphase geschaffen wurde, beschleunigte den nachfolgenden Forschungsprozess erheblich. Bald stellten die beiden Teams nacheinander fest, dass LRF ein aus zehn Aminosäuren bestehendes Polypeptid war (Shali war einen Monat voraus). Guillemin versuchte dann, das vom Hypothalamus produzierte Wachstumshormon freisetzende Hormon zu finden, entdeckte jedoch unerwartet Somatostatin, ein Vierzehnpeptid, das die Sekretion des Hypophysenwachstumshormons stark hemmt.

Die Identifizierung einer Reihe neuer Hormone bewies direkt die Richtigkeit von Harris‘ Hypothese und klärte zudem weitere Funktionen des Hypothalamus auf. Der Ruf von Guillemin und Schally in der wissenschaftlichen Gemeinschaft wuchs schnell und es folgten eine Reihe von Ehrungen und Auszeichnungen. 1974 wurde Guillemin zum Mitglied der US-amerikanischen National Academy of Sciences gewählt und im selben Jahr teilte er sich mit Salley den kanadischen Gairdner International Award. Er gewann außerdem den Lasker Basic Medical Research Award (1975, gemeinsam mit Salley), den Passano Award in Medical Sciences (1976) und den Dickson Prize in Medicine (1977). Darüber hinaus erhielt Guillemin 1976 die American Medal of Science. Am Ende teilten sich Guillemin und Schally die Hälfte des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin des Jahres 1977 für ihre „ Entdeckungen hinsichtlich der Produktion von Peptidhormonen im Gehirn “ (die andere Hälfte ging an Mrs. Yellowstone; Anmerkung des Herausgebers: siehe „Sie erfand eine Methode zur Messung von Hormonen, gab das Patent jedoch auf; nachdem sie den Nobelpreis gewonnen hatte, wollte sie die Beste der Welt werden“).

Aufgrund seiner herausragenden wissenschaftlichen Beiträge gilt Guillemin als „Vater der Neuroendokrinologie“. Hier gibt es tatsächlich eine kleine Kontroverse, da Harris auch diesen Titel trägt. Harris war ein theoretischer Pionier und Guillemin ein Meister der Experimente. Beide leisteten wichtige Beiträge zur Geburt der Neuroendokrinologie. Was seinen wissenschaftlichen Einfluss angeht, genießt Guillemin die größere Anerkennung (er bestätigte Hypothesen experimentell und gewann eine Reihe wichtiger wissenschaftlicher Auszeichnungen, insbesondere den Nobelpreis), während Harris aufgrund seines Todes im Jahr 1970 keine größere Anerkennung seitens der wissenschaftlichen Gemeinschaft erhielt (wäre er 1977 noch am Leben gewesen, wäre er ein wichtiger Anwärter auf den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewesen).

08Viele Erfolge

Im Juni 1970 verließ Guillemins Team das Baylor College of Medicine und schloss sich dem neu gegründeten Salk Institute for Neuroendocrinology Laboratory an. Neben der Fortsetzung seiner Forschungen zum Hypothalamus-Releasing-Hormon erweiterte er auch seinen Forschungsumfang. Im Jahr 1975 entdeckten Forscher das Vorhandensein opioidhaltiger Substanzen (wie Morphin) im Gehirn, sogenannte Endorphine, kannten jedoch die genaue Abfolge nicht. Guillemin, der über große Kenntnisse in der Proteinreinigung und -sequenzierung verfügte, war sich der Bedeutung dieser Frage durchaus bewusst. Er begann mit der Forschung und bestimmte schließlich Ende 1976 die vollständige Sequenz, nannte sie jedoch Enkephalin. Darüber hinaus leistete Guillemins Team auch wichtige Beiträge zur Isolierung und strukturellen Identifizierung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF), seiner inhibitorischen und aktiven Aktivitäten usw.

Im Jahr 1989 ging Guillemin vom Salk Institute in den Ruhestand und wechselte zum Whittier Diabetes and Endocrinology Institute, um dort seine Arbeit fortzusetzen und seine verbleibende Energie zu nutzen. Zusätzlich zu diesen Bemühungen ist Guillemin auch im Vorstand des Salk Institute und der Endocrine Society tätig und fördert die Disziplin.

09 Glückliches Leben

1951 war ein wichtiges Jahr für Guillemin. Guillemin und drei weitere Mitglieder des Cheyer-Labors infizierten sich fast gleichzeitig aus unerklärlichen Gründen mit Tuberkulose. Tuberkulose war damals noch eine schwer zu behandelnde Krankheit und einer von ihnen starb bald darauf. Guillemins Zustand war sogar noch schlimmer, da er gleichzeitig mit seiner Lungeninfektion eine tuberkulöse Meningitis entwickelte. Guillemin, der über medizinische Erfahrung verfügte, war sich der Ernsthaftigkeit des Problems voll bewusst. Während seines Praktikums sah er, dass alle an tuberkulöser Meningitis erkrankten Kinder starben. Glücklicherweise war Streptomycin zu dieser Zeit bereits erfolgreich entwickelt und in der klinischen Anwendung eingesetzt worden. Guillemin nahm umgehend Kontakt mit dem Streptomycin-Hersteller auf und setzte das Medikament rechtzeitig ein. Nach drei Monaten umfassender Behandlung und sorgfältiger Pflege erholte sich Guillemin schließlich. Wie durch ein Wunder verliebte sich Guillemin während seines Krankenhausaufenthalts in Lucienne Jeanne Billard, eine Krankenschwester, die sich sorgfältig um ihn kümmerte. Sie heirateten kurz nach seiner Entlassung aus dem Krankenhaus und bekamen später sechs Kinder.

Lucienne blieb zu Hause, um sich um ihren Mann und ihre Kinder zu kümmern. Die Familie war glücklich und sorgte dafür, dass Guillemin seine ganze Energie seiner Arbeit widmen konnte. Die beiden verbrachten 69 Jahre zusammen. Im Jahr 2021 verstarb zuerst Lucienne, die über 100 Jahre alt war; Drei Jahre später, am 21. Februar 2024, starb Guillemin, der gerade seinen 100. Geburtstag gefeiert hatte, in Salks Haus.

Guillemin war ein Kunstliebhaber, der viele zeitgenössische amerikanische und französische Gemälde sammelte. Er war außerdem ein begabter abstrakter Künstler, dessen Werke in den USA und Europa ausgestellt wurden. Diese Arbeiten bereicherten seine Freizeit und waren neben der wissenschaftlichen Forschung eine weitere Leidenschaft von ihm.

Lucienne Guillemin (1921-2021)

Guillemins lebenslange wissenschaftliche Beiträge hatten einen enormen Einfluss auf die Welt. Durch die Aufklärung des Mechanismus, mit dem der Hypothalamus die Hormonproduktion reguliert, eröffnete er neue Ansätze für die Behandlung zahlreicher Krankheiten, darunter auch endokriner Störungen und psychischer Probleme. Insbesondere lieferte er neue Ideen zum Verständnis der Mechanismen, mit denen Stress und andere Umweltfaktoren die körperliche und geistige Gesundheit beeinflussen.

Guillemins Forschungskarriere veranschaulicht perfekt die Bedeutung des wissenschaftlichen Wettbewerbs. In einer Zeit, in der Zusammenarbeit oft als Schlüssel zum Erfolg gilt, zeigt seine Erfahrung, dass Wettbewerb die Wissenschaft besser voranbringen kann, wenn er auf einem gemeinsamen Streben nach Wissen beruht. Um erfolgreich zu sein, braucht man Freunde, und um große Erfolge zu erzielen, braucht man einen starken „Feind“. Der Feind bezieht sich hier auf Ihren Konkurrenten, der Sie daran hindert, nachzulassen und Sie daran zu erinnern, jede Minute zu arbeiten.

Guillemins Einfluss ging über seine wissenschaftlichen Entdeckungen hinaus. Der unbezwingbare Geist der Erforschung und die unnachgiebige Beharrlichkeit, die 14 Jahre vor und nach der Entdeckung des Hypothalamus -Freigabehormons dauerte, hat Generationen von wissenschaftlichen Forschern dazu inspiriert, Schwierigkeiten mit Strenge und Bestimmung zu überwinden. Daher war das, was Guillemin zurückließ, nicht nur seine Leistungen, sondern auch seine Inspiration, was die unendliche Kraft der Neugier zeigt, die wissenschaftliche Entwicklung zu fördern.

Guillemins Lebenserfahrung veranschaulicht perfekt, was er für drei Elemente des wissenschaftlichen Erfolgs hält: klug genug zu sein, hart genug zu arbeiten und Glück zu haben, da Glück besonders wichtig ist.

Hauptreferenzen

[1] Guillemin R. Peptide im Gehirn: Die neue Endokrinologie des Neurons. Science, 1978, 202 (4366): 390-402.

[2] Guillemin R. Ein Gespräch mit Roger Guillemin. Interview von Greg Lemke. Annu Rev Physiol. 2013, 75: 1-22.

[3] Wade N. Guillemin und Schally: Die Jahre in der Wildnis. Science, 1978, 200 (4339): 279-782.

[4] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Guillemin R. [Molekulare Struktur des hypothalamischen hypophysiotropen TRF-Faktors des Ovinsursprungs: Demonstration der Massenspektrometrie der PCA-HIS-Pro-NH2-Sequenz]. CR Acad Hebd Seances Acad Sci d, 1969, 269 (19): 1870-1873.

[5] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Ward DN, Vale W, Guillemin R. Charakterisierung des hypothalamischen hypophysiotropen TSH-Releasingfaktors von Ovin. Nature, 1970, 226 (5243): 321-325.

[6] Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Metzger M, Rivier J, Guillemin R. Hypothalamisches Polypeptid, das die Sekretion von immunreaktivem Hypophysen -Wachstumshormon hemmt. Wissenschaft. 1973, 179 (4068): 77-79.

[7] Guillemin R. Endorphine, Gehirnpeptide, die wie Opiate wirken. N Engl J Med. 1977, 296 (4): 226-228.

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

Besondere Tipps

1. Gehen Sie zur „Featured Column“ unten im Menü des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“, um eine Reihe populärwissenschaftlicher Artikel zu verschiedenen Themen zu lesen.

2. „Fanpu“ bietet die Funktion, Artikel nach Monat zu suchen. Folgen Sie dem offiziellen Account und antworten Sie mit der vierstelligen Jahreszahl + Monat, also etwa „1903“, um den Artikelindex für März 2019 zu erhalten, usw.

Copyright-Erklärung: Einzelpersonen können diesen Artikel gerne weiterleiten, es ist jedoch keinem Medium und keiner Organisation gestattet, ihn ohne Genehmigung nachzudrucken oder Auszüge daraus zu verwenden. Für eine Nachdruckgenehmigung wenden Sie sich bitte an den Backstage-Bereich des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“.